Epigenetyka ważniejsza od genetyki? Prof. Wojdacz: Klucz do długowieczności

Dorota Bardzińska, Wprost: Wszyscy wiemy, czym jest genetyka, a czym jest epigenetyka?

Prof. Tomasz K. Wojdacz: Wszyscy zapewne słyszeliśmy, że każda nasza komórka ma DNA, w którym są geny. I że w każdej komórce naszego ciała jest dokładnie takie samo DNA. I jeszcze, że to DNA bardzo rzadko się zmienia, bo jeśliby się mogło zmieniać, to doprowadziłoby to do katastrofy, takiej jak na przykład powstanie komórki nowotworowej. Dlatego komórka ma nawet mechanizmy naprawiania zmian DNA, gdy te się zdarzą. Dodajmy: ludzkie ciało to bardzo skomplikowany organizm, złożony z ponad 200 typów komórek. Jedne komórki – np. nerwowe – przewodzą prąd, a inne – mięśniowe – się kurczą, a wszystkie mają identyczne geny. Pytanie: w jaki sposób to samo DNA, te same geny, dają tak różne komórki?

Dzieje się tak, ponieważ pewne geny są czytane w jednych komórkach, a w innych nie są czytane. Czyli komórka nerwowa potrzebuje pewnego zestawu genów, które muszą być przeczytane, i na ich podstawie powstaną białka, które z kolei pozwolą komórce robić to, co ma robić. A inna komórka nie potrzebuje tych genów, ale potrzebuje innych, by mogła się na przykład kurczyć, tak jak komórka mięśniowa. Mechanizmy decydujące, które części DNA – geny – są czytane – to właśnie epigenetyka. Wszystkie mechanizmy – a jest ich kilka – decydujące o tym, która część DNA jest czytana w danej komórce – to epigenetyczne mechanizmy regulacji ekspresji genów. To one po kolei zmieniają ekspresję genów po to, by komórka się wyspecjalizowała, by stała się komórką wykonującą specyficzne funkcje. Inaczej mówiąc: to właśnie mechanizmy epigenetyczne pokazują komórce, jak ma czytać DNA, żeby mogła spełniać konkretną funkcję.

Ekspresja genów wpływa na to, jakie funkcje pełnią komórki, na ich różnicowanie. Czy wpływa także na choroby?

I tak, i nie. W idealnym świecie, czyli takim, w którym nie ma oddziaływania środowiska, mechanizmy kontrolujące ekspresję genów działałyby prawidłowo. Środowisko oddziałuje jednak na komórki, np., dym tytoniowy zaburza procesy ekspresji genów, zaburza mechanizmy epigenetyczne regulujące ekspresję genów. I to nie tyle sama ekspresja powoduje tę chorobę, bo bez ekspresji genów nie ma zdrowej komórki, tylko zaburzenie ekspresji. Inaczej mówiąc: zepsucie mechanizmów, które powodują, że geny prawidłowo działają, prowadzi do choroby.

Czyli styl życia wpływa na mechanizmy regulujące ekspresję genów?

Tak, nasz styl życia – zestaw czynników środowiskowych, na które komórki naszego ciała są narażone – wpływa na ryzyko zaburzenia epigenetycznych mechanizmów ekspresji genów. Nikomu nie trzeba tłumaczyć, że np. człowiek utrzymujący wagę na odpowiednim poziomie, aktywny ruchowo i odżywiający się prawidłowo żyje dłużej i że w jego przypadku ryzyko chorób jest dużo niższe. A to ryzyko można sprowadzić do tego, że ryzyko zaburzenia epigenetycznych mechanizmów ekspresji genów w przypadku osoby prowadzącej zdrowy tryb życia jest niskie.

Nie tłumaczy tego zjawiska genetyka. Bo wszystkie komórki mają takie samo DNA, które nie mutuje. DNA jest bardzo stabilne i nieważne, jak żyjemy, nawet jeśli czynniki środowiskowe w pewnych wpadkach zaczynają psuć DNA – to mutacje są najczęściej bardzo efektownie naprawiane, a komórka, która zakumuluje tyle mutacji, że nie da się już ich naprawić, jest przez organizm zabijana.

Już ponad 40 lat temu powiązano epigenetykę z nowotworami, zauważono, że rozregulowanie mechanizmów epigenetycznych komórki może prowadzić do rozwoju nowotworu. Od tego zaczął się dynamiczny rozwój tej nauki.

W 2000 r. zsekwencjonowano genom, czyli poznano dokładną budowę całości DNA, jakie mamy w komórkach. Jak się okazało, w sekwencji naszego DNA nie było odpowiedzi na pytania o przyczyny zasadniczej większości chorób, na jakie zapadamy. Jednocześnie technologia, która umożliwiła zsekwencjonowanie naszego DNA, pozwala zobaczyć, ile mutacji jest w guzie, w komórkach nowotworowych, bo myśleliśmy że to właśnie mutacje powodują nowotwory. Okazało się, że jest ich znacznie mniej, niż się spodziewaliśmy. Wyniki tych badań były jednym z czynników, które przyspieszyły rozwój samej epigenetyki i bardzo dynamiczny rozwój badań epigenetycznych. Bo czegoś brakowało; zabrakło ogniwa, które by tłumaczyło to, jak zdrowa komórka staje się chorą komórką nowotworową, komórką, która robi co chce, czyli na przykład dzieli się niekontrolowalnie. A sama genetyka czyli sekwencja naszego DNA wyjaśniała bardzo mało.

Wiem, że przeprowadzał Pan badania pokazujące, jak czynniki środowiskowe wpływają na choroby, np. stłuszczenie wątroby…

Wyniki badania na ten temat opublikowaliśmy dwa lata temu. Mamy epidemię choroby nazywanej niealkoholowym stłuszczeniem wątroby – szacuje się, że w Polsce ten problem dotyczy nawet ok. 40 proc. społeczeństwa. I coraz częściej ludzi, u których nie stwierdzamy ewidentnych czynników ryzyka, jakim jest picie alkoholu. Wiadomo, że alkohol powoduje zaburzenie funkcji wątroby i ją niszczy, powoduje stłuszczenie. Jednak od wielu lat coraz częściej obserwowaliśmy, że ludzie, którzy prowadzą zdrowy styl życia, zaczynają gromadzić tłuszcz wątrobie. I nie było tu podłoża genetycznego.

W badaniach, które przeprowadzaliśmy z prof. Stachowską, wzięła udział grupa ludzi, którzy odżywiali się źle i mieli niską aktywność ruchową. Poinstruowaliśmy ich, jak należy zmienić sposób odżywiania się; do diety włączono też suplement – błonnik. Przez dwa miesiące uczestnicy badania przestrzegali diety i byli monitorowani. Pobraliśmy krew na początku badania, po miesiącu i dwóch od jego rozpoczęcia. Komórkom krwi uczestników badania zrobiliśmy coś, co ja nazywam „epigenetyczne selfie”. Technologia, którą teraz dysponujemy, umożliwia zrobienie „zdjęcia” mechanizmów epigenetycznych komórki. Porównywaliśmy zdjęcia sprzed badania i wykonane po miesiącu.

Okazało się, że zasadniczo się różniły – już po miesiącu zdjęcie epigenetyczne w komórkach krwi było dużo bardziej podobne do zdjęcia wykonanego u osób zdrowych. W ten sposób pokazaliśmy, że naszą interwencją, czyli poprzez zmianę stylu życia, naprawiamy mechanizmy epigenetyczne we krwi, a dodatkowo w innych badaniach już pod dwóch miesiącach zaobserwowaliśmy zmniejszenie ilości tłuszczu w wątrobie.

Czyli de facto nasze badanie pokazało, że mechanizmy epigenetyczne są kluczowe w powstawaniu i leczeniu tej choroby.

To rodzi dla wszystkich nadzieję, że na zdrowy styl życia nigdy nie jest za późno…

Zauważyła pani tu jedną zasadniczą różnicę między genetyką a epigenetyką. Z DNA się rodzimy, poza laboratoriami, nie jesteśmy w stanie naprawić mutacji, jeśli z nimi się urodziliśmy, musimy z nimi żyć. Jednak jeśli chodzi o mechanizmy epigenetyczne, to są one plastyczne. Jeżeli je zepsujemy, to w dużym stopniu jesteśmy w stanie je naprawić. Bardziej naukowo mówiąc, mechanizmy epigenetyczne oparte są na mechanizmach enzymatycznych, więc aby je naprawić, wystarczy usunąć czynnik, który psuje te mechanizmy w komórce. I ta komórka wraca do normy. To jest właśnie zasadnicza różnica między genetyką a epigenetyką i przyczyna, dla której epigenetyka tak prężnie się rozwija.

Możemy – trochę idealistycznie –wyobrazić sobie zmianę paradygmatu leczenia choroby. Dzisiaj podstawą medycyny jest usunięcie chorej komórki, na przykład nie wiemy, jak naprawić komórki nowotworowe więc leczenie nowotworu ma na celu usunięcie lub zabicie tych komórek. Inaczej mówiąc: dotychczas medycyna skupiała się na usunięciu z organizmu, eradykacji złych komórek, zabiciu ich. Tymczasem, jeśli chodzi o epigenetykę, to przynajmniej teoretycznie nie będziemy usuwać chorych komórek, ale będziemy je naprawiać. Musimy chore komórki tylko – albo aż- przywrócić do stanu, do którego komórka doszła w rozwoju, ale w wyniku wpływu środowiska rozregulowała się, bo rozregulowały się w niej mechanizmy epigenetyczne. Często ta naprawa to tak prosta interwencja, jak usunięcie czynnika powodującego rozregulowanie mechanizmów epigenetycznych.

A w jakim stopniu geny decydują o długości naszego życia, a w jakim stopniu mechanizmy epigenetyczne?

Zacytuję tu moich kolegów naukowców z Kalifornii, którzy doszli do wniosku, że w 30 proc. to geny decydują, jak długo będziemy żyć, a w 70 proc. decydujemy my sami przez mechanizmy epigenetyczne.

Mimo że rodzimy się z genami, które predysponują nas do pewnych chorób, nie znaczy to, że na te choroby zachorujemy. W zasadniczej większości przypadków wszystko zależy od tego, czy pozwolimy genom dojść do głosu, prowadząc określony styl życia i poddając się ekspozycji na czynniki ryzyka.

Epigenetyka jest kluczowa dla długowieczności, bo zaburzanie mechanizmów epigenetycznych zachodzi w czasie. Im dłużej żyjemy, tym bardziej mechanizmy epigenetyczne są zaburzone, a więc minimalizowanie ich zaburzania będzie oznaczało dłuższe życie i w ten sposób staje się kluczowe dla długowieczności.

Część chorób, na przykład nowotwory, jest spowodowana mutacjami genów, uwarunkowane genetycznie są często choroby rzadkie. Czy dałoby się oszacować, w jakim stopniu choroby, np., nowotwory piersi, mają uwarunkowanie genetyczne, a w jakim są spowodowane innymi czynnikami – już epigenetycznymi?

W polskiej populacji u 4-5 proc. kobiet z rakiem piersi znajdujemy mutację genu BRCA1, którą pacjentki odziedziczyły. Tak więc tylko od 4 do 5 proc. nowotworów piersi jesteśmy w stanie wytłumaczyć mutacjami. W 95 proc. przypadków tego nowotworu nie wykrywamy jednoznacznego podłoża genetycznego.

Mechanizmy epigenetyczne są kluczowe w rozwoju nowotworów. To była pierwsza choroba, w której zauważyliśmy, że geny mogą być wyłączane, „psute”, przez mechanizmy epigenetyczne.

W jakich jeszcze chorobach zaburzanie mechanizmów epigenetycznych jest istotne?

Wszystko zaczęło się od nowotworów, ale z czasem zaczęliśmy badać zaburzenia mechanizmów epigenetycznych również w innych chorobach, szczególnie w chorobach metabolicznych, np. cukrzycy. W tej chorobie toczy się ogromna liczba badań i zaczynamy już precyzyjnie identyfikować mechanizmy epigenetyczne popsute przez czynniki środowiskowe.

Dotychczas jednak najlepiej zbadaliśmy mechanizmy epigenetyczne, których zaburzenie prowadzi do nowotworów, gdyż wielu naukowców przez lata pracowało na identyfikacją tych mechanizmów w badaniach onkologicznych. Najlepszym tego przykładem jest prosty test wykonywany z próbki krwi pozwalający na wczesne wykrywanie nowotworów. Jest on oparty na markerach epigenetycznych.

Jest taki test?!

Od kiedy okazało się, że używając markerów epigenetycznych, możemy wykrywać nowotwory we wczesnym stadium, czyli wtedy, gdy często są one całkowicie wyleczalne, naukowcy na całym świecie zaczęli pracować nad takim testem.

Mój zespół w Szczecinie także od pięciu lat pracuje nad polską wersją takiego testu. Nie jest jeszcze osiągalny, ale wkrótce znajdzie się na etapie prób klinicznych.

Opracowanie takiego testu to bardzo skomplikowany, długotrwały proces. Od kiedy ja wróciłem do kraju i zacząłem moje badania w Szczecinie, opracowaliśmy i złożyliśmy aplikacje patentowe, by zabezpieczyć prawa własności do nowej technologii. Technologia ta może być użyta do stworzenia prostego testu umożliwiającego wczesne wykrycie nowotworu z próbki krwi. Kilka miesięcy temu powołaliśmy spółkę, która będzie zajmowała się komercjalizacją tego testu w Polsce i będzie zbierała fundusze na następny etap badań klinicznych. Tego typu badania kliniczne mają na celu dokonanie ostatniego etapu ewaluacji testu, ale są bardzo drogie i wszędzie na świecie odbywają się już z udziałem funduszy prywatnych. Polska nie jest tu wyjątkiem. Mówię o tym teście, bo to dzisiaj największe osiągnięcie epigenetyki. Takiego testu nie udało się opracować na markerach genetycznych, na mutacjach, o których myśleliśmy, że powodują nowotwory i naturalnie będą markerami, dzięki którym będziemy te nowotwory wykrywać. Teraz myślimy inaczej.

Test z krwi stałby się przełomem, prawdziwą rewolucją.

Tak, pracujemy nad testem pozwalającym na wczesne wykrywanie nowotworów, bo jeżeli wykryjemy nowotwór w stadium in situ, czyli przed rozsiewem, to pacjent ma cztero-, pięciokrotnie większą szansę 5-letniego przeżycia. To ogromna różnica. Wczesna diagnostyka jest kluczowa dla prewencji i leczenia nowotworów. Problem w tym, że we wczesnym, 1-2 stadium, nowotwory nie dają żadnych objawów. Dają objawy z przerzutów, kiedy pacjent ma przed sobą bardzo ciężkie leczenie i w wielu przypadkach prognoza jest zła. Testy, nad którymi pracujemy, przesuwają całe okno diagnostyczne do tego momentu, gdy nowotwór jest w jednym miejscu i w zasadzie po diagnozie leczenie takiego nowotworu kończy się jego usunięciem. Pacjent przeżywa, ma bardzo dobre rokowanie. Co więcej, takiego pacjenta nie trzeba dalej leczyć – a chyba nikomu nie trzeba tłumaczyć, jak drogie jest leczenie onkologiczne.

Standardowy prosty do wykonania test z próbki krwi mógłby więc bardzo wiele zmienić.

Tym bardziej że Polacy niechętnie wykonują badania profilaktyczne. Statystyki szokują. Na przykład według Eurostatu kolonoskopię wykonuje regularnie, zgodnie z zaleceniami, poniżej 10 proc. osób z grupy ryzyka, czyli w wieku 50+. Z kolei prawie połowa kobiet po 50 r.ż. nie poddaje się regularnie mammografii.

Jak wykonuje się taki test? Pobiera się krew i bada się…

…markery epigenetyczne. Całość tej procedury oparta jest na koncepcie płynnej biopsji. Wiadomo, że nowotwór już od bardzo wczesnych etapów rozwoju kontaktuje się z krwią – bo musi się odżywiać. Cechą zarówno wczesnych, jak i późniejszych faz rozwoju nowotworu jest to, iż komórki rosnącego guza bardzo intensywnie dzielą się, a cześć z nich obumiera. DNA z martwych komórek dostaje się do krwi. Test, który opracowujemy, wykrywa to właśnie DNA i bada, czy są na nim markery epigenetyczne charakterystyczne dla nowotworu. U zdrowych ludzi taki test nigdy nie da wyniku pozytywnego, ale będzie pozytywny u osoby, u której zaczął rozwijać się nowotwór.

Czy wiedza o mechanizmach epigenetycznych znajduje zastosowanie w diagnostyce innych chorób?

Glejaki, guzy mózgu – szczególnie pediatryczne – to trudne nowotwory, w ich przypadku od prawidłowej diagnozy zależy leczenie, a ta diagnoza nie jest łatwa, bo te guzy histopatologicznie wyglądają bardzo podobnie. Od – jeśli dobrze pamiętam – 2016 r. WHO rekomenduje diagnostykę guzów mózgu na podstawie epigenetycznego selfie komórek guza mózgu. Ta diagnostyka jest bardziej precyzyjna niż prowadzona histopatologicznie lub za pomocą innych testów.

Obecnie przy wykorzystaniu sztucznej inteligencji budujemy podobne algorytmy do diagnostyki w innych chorobach. Epigenetyczne selfie komórek, które zostały zepsute, wydaje się kluczowe, bo identyfikuje te mechanizmy epigenetyczne, które zostały rozregulowane, i podpowiada nam, które mamy naprawiać. Najpierw pozwala na postawienie diagnozy, a potem mówi nam, co mamy naprawiać.

Czy są już leki wykorzystujące wiedzę o mechanizmach epigenetycznych?

Pierwsze leki – stosowane w pewnych typach białaczki – od wielu lat są w użyciu. Jeśli chodzi o nowe leki – to prowadzone są setki prób klinicznych, które testują aktywność cząsteczek mających wpływ na mechanizmy epigenetyczne.

Dopiero od 2000 r. mamy technologię, która na dużą skalę umożliwia nam znajdowanie i identyfikowanie tych mechanizmów epigenetycznych, które zostały zepsute, a potem projektowanie cząsteczek, które mogłyby je naprawiać. Dlatego większość leków epigenetycznych jest na etapie prób klinicznych, choć pewna grupa już jest wykorzystywana w kilku chorobach.

Czy zaryzykowałby pan tezę, że epigenetyka jest przyszłością medycyny, że ją zrewolucjonizuje?

Moja odpowiedź jest jednoznaczna: tak. Gdybym w to nie wierzył, to bym tego nie robił. To moja pasja życiowa. Moim zdaniem przyszłością i następnym rozdziałem medycyny, który się teraz otwiera, są właśnie badania epigenetyczne.

Dr hab. n. med. Tomasz K Wojdacz, prof. ucz., kieruje Samodzielną Pracownią Epigenetyki Klinicznej Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie. Jest jednym z twórców Regionalnego Centrum Medycyny Cyfrowej PUM, innowacyjnego projektu, w którym badane będą czynniki epigenetyczne w populacji Szczecina i regionu szczecińskiego. Uzyskał tytuł doktora nauk medycznych na Wydziale Medycyny Uniwersytetu w Aarhus (Dania), a tytuł doktora habilitowanego na Pomorskim Uniwersytecie Medycznym w Szczecinie. Swoje badania prowadził w uznanych międzynarodowych instytucjach takich jak: Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Australia; Instytucie Biomedycyny, Uniwersytet Aarhus, Dania; Karolinska Institute, Stockholm, Szwecja i Southampton University, Wielka Brytania. Laureat prestiżowego Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowship. Jest też prezesem Międzynarodowego Towarzystwa Epigenetyki Molekularnej i Klinicznej.