„Zajęłam się najczęstszym z chłoniaków. Mam nadzieję, że te badania pomogą tysiącom pacjentów”

Katarzyna Pinkosz, Wprost: Już w czasie studiów doktoranckich w Instytucie Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie, a teraz w Weill Cornell Medical College w Nowym Jorku, zajmuje się Pani chłoniakiem z dużych komórek B (DLBCL). To najczęściej występujący chłoniak, w leczeniu którego ostatnio mieliśmy bardzo dobre wiadomości dla pacjentów w Polsce, gdyż od października 2024 roku w programie lekowym pojawiły się bardzo nowoczesne możliwości leczenia. A skąd Pani zainteresowanie tym właśnie typem chłoniaka?

Dr Sonia Dębek: Z punktu widzenia biologa muszę przyznać, że bardzo interesujące jest badanie, w jaki sposób prawidłowa komórka przekształca się w komórkę nowotworową, w komórkę chłoniaka. W zależności od tego, z jakiego rodzaju prawidłowej komórki, na jakim etapie jej dojrzewania dojdzie do mutacji genetycznych, powstaje inna choroba. Bardzo różne są metody komórek nowotworowych do transformacji, a następnie do namnażania się na potęgę i unikania odpowiedzi immunologicznej organizmu.

Mnie najbardziej zafascynowały chłoniaki. Jeśli chodzi o chłoniaka DLBCL, to już dziś wiemy, że nie jest to jeden chłoniak, tylko nawet kilkanaście podtypów. W zależności od tego, w którym genie dojdzie do mutacji, na jakim etapie rozwoju komórki to się stanie, ma to wpływ na przebieg choroby, która może być bardziej agresywna, albo bardziej łagodna.

Motywacja do zajmowania się chłoniakiem DLBCL wzięła się również z tego, że jest to najbardziej powszechny chłoniak. Mam taką świadomość, że dzięki swoim badaniom mogę pomóc wielu ludziom.

Dla biologa to fascynujące, jak to się dzieje, że choroba się rozwija?

Bardzo wiele jeszcze nie wiemy.

Jeśli chodzi o DLBCL, to obecnie przy doborze leczenia obowiązuje podział na dwa podtypy: GCB (germinal center B-cell) lub ABC (activted B cel). Jeden z nich ma bardziej łagodny przebieg, drugi jest bardziej agresywny

Ostatnie badania pokazują, że ten podział musi być bardziej gruntowny, biorąc pod uwagę mechanizmy genetyczne i epigenetyczne. Zwraca się uwagę nie tylko na mechanizmy genetyczne, ale też epigenetyczne. Okazało się, że tych podtypów jest o wiele więcej, a choroba jest o wiele bardziej zróżnicowana. Cały czas odkrywamy coś nowego. To pomaga nam lepiej zrozumieć chorobę, znaleźć czułe punkty nowotworu. Dzięki temu będzie możliwe odnalezienie bardziej skutecznego leczenia. Komórki nowotworowe w różny sposób znajdują sposoby, by namnażać się.

Czy wiadomo już, co jest przyczyną choroby?

Jak na razie jeszcze nie. Zostały zidentyfikowane podtypy DLBCL; wiemy, które szlaki komórkowe są aktywowane w obrębie danego podtypu, by komórki nowotworowe się namnażały. Na pewno wiadomo, że przyczyną zachorowania są mutacje genetyczne. W zależności od tego, mutacja w którym genie nie została naprawiona, przebieg choroby będzie nieco inny.

Odpowiada za to jednak nie tylko genetyka, ale też mechanizmy epigenetyczne?

Genetyka mówi o mutacjach w DNA. Z DNA powstaje RNA, a potem białko, które ma wpływ na komórkę. Genetycy badają, w jaki sposób mutacje w DNA wpływają zmiany powstającego białka i jak to wpływa na komórkę zmieniającą się w komórkę nowotworową. Epigenetyka zajmuje się trochę czymś innym: chodzi o regulację, które geny ulegają ekspresji.

Prowadzone przez panią badania dotyczyły epigenetycznej regulacji ekspresji genów w DLBCL i zaburzeń w funkcji obszarów regulatorowych zwanych „super-enhancerami”, które mogą doprowadzić do śmierci komórki nowotworowej. Co udało się już odkryć, co to są super-enhancery? I w jaki sposób ta wiedza może przełożyć się na opracowanie w przyszłości nowych leków dla pacjentów z DLBCL?

Super-enhancery to specjalne obszary DNA i przyłączonych do niego białek, które wzmacniają aktywność niektórych genów, zwykle położonych w pobliżu. Nazwa te została użyta po raz pierwszy w 2013, ale już wcześniej naukowcy obserwowali takie obszary. Co więcej, cały czas dowiadujemy się nowych rzeczy o super-enhancerach. Jest to fascynujące. Zauważono np. że dla różnych rodzajów komórek (np. w różnych narządach) super-enhancery lokalizują się w różnych miejscach genomu – i tym samym regulują geny szczególnie kluczowe dla rodzaju komórki. Co istotnie, zmiana rozmieszczenia super-enhancerów zachodzi też podczas transformacji nowotworowej, co zmotywowało naukowców do wnikliwego poznania tych procesów i wykorzystaniu ich w terapii. Są doniesienia, że komórki nowotworowe bardziej polegają na działalności super-enhancerów niż zdrowe komórki, co mogłoby umożliwić zabicie nowotworu niskimi dawkami, przy małej szkodliwości dla zdrowych komórek. W badaniach klinicznych jest już kilka leków, które działają m.in. na super-enhancery. Mamy nadzieję, że będą one miały zastosowanie kliniczne.

Prowadzi Pani również prace nad kinazami PIM. Jaka jest ich rola w epigenetycznej regulacji ekspresji genów DLBCL?

Kinazy PIM są szczególnie ważne w DLBCL, PIM1 to jeden z najczęściej zmutowanych genów w DLBCL, co pokazuje, że to białko pełni bardzo ważną funkcję. My zajmowaliśmy się funkcją epigenetyczną, mało znaną. Od wielu lat wiadomo, że PIM1 modyfikuje białka, na które owinięte jest DNA w jądrze komórkowym, a ta modyfikacja może wpływać na to, czy dany fragment DNA jest używany, czy nie. W mojej pracy doktorskiej gruntownie zbadałam rolę tej modyfikacji w funkcjonowaniu komórki DLBCL. Obecnie pracujemy nad publikacją wyników, ale wygląda na to, że udało nam się opisać nową funkcję PIM i zasugerować (póki co hipotetycznie) korzystność włączenia leków celujących w PIM do terapii celujących w inne mechanizmy.

Obecnie pracuje pani w laboratorium prof. Ariego Melnicka w Weill Cornell Medical College w Nowym Jorku, wcześniej była tu pani na stypendium z Programu im. Prof. Franciszka Walczaka Narodowej Agencji Wymiany Akademickiej. Nad czym tu są prowadzone prace?

Laboratorium prof. Ariego Melnicka w Weill Medical College w Nowym Jorku jest częścią wydziału medycznego Uniwersytetu Cornella, należącego do Ivy League, czyli 8 uniwersytetów naukowo-badawczych uznawanych za najlepsze na świecie. Bardzo się cieszę, że mogłam stać się częścią tego zespołu. Tu też zajmuję się epigenetyką DLBCL – badam jak przestrzenne rozmieszczenie DNA w jądrze komórkowym wpływa na ekspresję genów, jak ta „architektura DNA” różni się między zdrowymi limfocytami B a komórkami chłoniaka, a także co możemy zrobić, aby naprawić te nowotworowe procesy lub wykorzystać owe różnice w terapiach celowanych.

Czym różni się praca naukowca w Stanach i w Polsce? Jakie doświadczenia warto byłoby przenieść do Polski?

Na pewno w Stanach są większe możliwości prowadzenia badań, lepszy dostęp do nowych metod badawczych, do metod nowej generacji. Jesteśmy w stanie dzięki temu zrobić badania szybciej i bardziej precyzyjnie. Oprócz bardzo nowoczesnych technologii mam wrażenie, że w Stanach jest szybsze przekazywanie informacji między ośrodkami, jest wiele spotkań między naukowcami z topowych ośrodków naukowych, podczas których odbywają się prawdziwe burze mózgów. Bardzo ważne jest też to, że w laboratoriach pracują biolodzy (jak ja), wspólnie z klinicystami, którzy dzielą się swoimi doświadczeniami z pacjentami, ze stosowania leczenia. To bardzo ciekawe doświadczenie. Ja jako biolog jestem bardziej skupiona na tym, co dzieje się w komórce, a ściślej mówiąc – w jądrze komórkowym. Bardzo mi się podoba taka ścisła współpraca między lekarzami i naukowcami, a także „burze mózgów” między naukowcami. To bardzo inspirujące.

Przyszłość leczenia DLBCL będzie więc taka, że w momencie diagnozy pacjent dowie się, jaki ma podtyp choroby, mutacje w jakim genie doprowadziły do zachorowania, będzie też mógł dostać leczenie celowane, być może oparte na super-enhancerach. Uda się Pani w przyszłości wynaleźć nowy lek na DLBCL?

Na pewien podtyp – mam nadzieję, że tak, przynajmniej taką mam ambicję. Jednak na pewno nie uda się wymyślić „jednego leku na DLBCL”. Jest wiele podtypów DLBCL, stąd ogromna potrzeba stworzenia terapii celowanych, bardziej precyzyjnych, nakierowanych na konkretne mutacje.