Prof. Giannopoulos: Badania nad bakteriami jelitowymi mogą pomóc chorym na białaczkę

Katarzyna Pinkosz, Wprost: Nowe terapie zmieniają życie chorych na białaczki, chłoniaki, szpiczaka plazmocytowego i inne nowotwory hematologiczne. Które z prowadzonych przez Pana zespół badań mogą w przyszłości mogą przełożyć się na lepsze rokowania pacjentów?

Prof. Krzysztof Giannopoulos: Badań prowadzonych w hematoonkologii jest faktycznie dużo. Wraz z zespołem kończymy obecnie dwa duże projekty dofinansowane z Narodowego Centrum Nauki. Pierwszy dotyczy profilu immunologicznego pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową, u których możemy przerwać leczenie imatynibem. Następnie analizujemy, u których pacjentów jest utrzymywany czas wolny od leczenia i wznowy choroby na poziomie molekularnym, a u których musimy jednak po pewnym czasie powrócić do leczenia. Wiemy, że u pacjentów, u których przez dłuższy czas utrzymują się bardzo głębokie odpowiedzi – metodami biologii molekularnej nie wykrywamy nawet nie tyle pojedynczych komórek nowotworowych, ile nieprawidłowego transkryptu – możemy ostrożnie, monitorując pacjenta, podejmować próbę odstawienia leczenia.

Nasze doświadczenia są takie, że u 40 proc. pacjentów po roku można nie powracać do leczenia. To duża grupa, efekty utrzymują się u nich przez długi czas, choć jeszcze nie wiemy, jak długo.

Pacjent nie musi przyjmować leków, a choroba nie wraca. Czy wiemy już, jakie czynniki o tym decydują?

Zadaliśmy sobie pytanie, jakie czynniki wpływają na to, że u niektórych pacjentów dochodzi do wznowy molekularnej, która pokazuje nam, że pojawia się transkrypt, czyli gen kodujący nieprawidłową kinazę tyrozynową (to ona jest przyczyną powstawania przewlekłej białaczki szpikowej). Przeprowadziliśmy bardzo dokładną analizę profilu immunologicznego pacjentów, u niektórych z nich wykryliśmy pewne elementy „wyczerpania” układu odpornościowego, które sprzyjają temu, że choroba może wracać.

Wiemy jednak również, że po przerwaniu leczenia układ odpornościowy zaczyna wracać do prawidłowej funkcji. Widzimy, że powrót układu odpornościowego do prawidłowej funkcji jest ściśle związany z tym, czy choroba wraca na tym bardzo niskim poziomie molekularnym.

To unikalne badania, gdyż dopełniają praktyczny obraz naszego postępowania klinicznego. Widzimy, że u niektórych pacjentów możemy podjąć próbę wstrzymywania terapii.

Celem naszego badania jest znalezienie biomarkera, dzięki któremu – gdy zaczniemy po trzech miesiącach analizować układ odpornościowy – będziemy mogli powiedzieć, że u tych pacjentów jest większe prawdopodobieństwo, że nigdy nie trzeba będzie wracać do leczenia.

Udało się wykryć, jaki marker wskazuje na to, że układ opornościowy pracuje już „pełną mocą” i nie jest konieczne dalsze leczenie?

Tak, mamy już publikację na ten temat, a drugą finalizujemy. To marker związany z ekspresją cząsteczki PD1 na limfocytach CD8. Odkryliśmy też inne markery, które jeszcze wcześniej będą mogły nam to pokazać. Chcemy stworzyć profil immunologiczny pacjenta, w przypadku którego jest większa szansa, że odstawienie leczenia będzie się wiązać z sukcesem.

Oczywiście, na razie są to prace doświadczalne, translacyjne, poruszamy jednak bardzo ważny temat i chcemy pokazać, że na pewnym etapie leczenia układ odpornościowy może być niezwykle ważny dla pacjenta – w kontekście długotrwałych remisji choroby. W przyszłości rzecz jasna te markery będą musiały być sprawdzone na większych grupach pacjentów. Liczymy, że może to być jeden z elementów oceny kwalifikacji pacjentów odnośnie przerywania terapii.

Jednym z Pana zainteresowań naukowych jest funkcjonowanie układu odpornościowego i mikrobiomu, czyli bakterii jelitowych. Rodzaj bakterii, które mamy w jelitach może mieć wpływ to, czy osoba chora na nowotwór szybciej wróci do zdrowia?

Nasze drugie badanie dotyczy oceny mikrobiomu u chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową. To bardzo nowoczesny projekt, związany z wykorzystaniem sekwencjonowania nowej generacji do oceny mikrobiomu chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową. Doskonale wiemy, że różni się on od mikrobiomu osób zdrowych. Określiliśmy, w jakich gatunkach bakterii są największe różnice. Może to mieć też konsekwencje praktyczne. Finalizujemy badania czynnościowe, chcemy pokazać, że u niektórych pacjentów nieprawidłowy mikrobiom jelitowy sprzyja postępowi choroby. Z kolei inni pacjenci mają korzystny profil mikrobiomu, co pozwala na utrzymanie ich w stanie wolnym od leczenia.

W tym badaniu zajmowaliśmy się pacjentami, którzy nie wymagają leczenia przewlekłej białaczki limfocytowej przy rozpoznaniu choroby. Jak wiemy, część z nich będzie wymagała później leczenia, a część – nie. Chcieliśmy na poziomie mikrobiomu zobaczyć, czym różnią się ci pacjenci, mając nadzieję, że uda się zidentyfikować czynniki, które można by zmodyfikować.

To początek badań nad bardzo ważnym obszarem, którym zaczynamy się zajmować. Pierwszą publikację na ten temat już opublikowaliśmy, kolejne są przygotowywane. Chcemy określić badania czynnościowe, które mogą nam w sposób molekularny pomóc określić grupy pacjentów, u których mikrobiom ma wyjątkowe znaczenie, gdyż modyfikuje przebieg choroby.

Jak to w przyszłości może przełożyć się na leczenie tych pacjentów? Czy w przypadku osób z „gorszym” mikrobiomem można go modyfikować, np. odpowiednią dietą, czy preparatami zawierającymi np. probiotyki?

Dieta daje pewne możliwości modyfikacji mikrobiomu, są jednak też również możliwości interwencyjne, polegające np. na przeszczepianiu mikrobiomu. Taka metoda jest już stosowana u pacjentów, którzy mają nawracające infekcje Clostidium difficile; wiemy, że w ich przypadku przeszczepianie mikrobioty jest już standardem leczenia.

Nie wiemy, czy pójdziemy aż tak daleko w przypadku chorób hematologicznych. Mikrobiom raczej nie będzie jedynym czynnikiem modyfikującym przebieg choroby, gdyż sytuacja kliniczna pacjentów hematoonkologicznych jest bardziej skomplikowana. Sądzę jednak, że może on być jednym z ważnych elementów leczenia wspomagającego, które będzie powodowało, że np. pacjent będzie lepiej chroniony przed infekcjami. W przewlekłej białaczce limfocytowej jest to bardzo ważne, gdyż infekcje stanowią główną przyczynę zgonów pacjentów.

Jak to się stało, że wpadł Pan na pomysł, by sprawdzić, jaka jest rola mikrobiomu w tej chorobie?

To ciekawość badacza: choroby rozrostowe układu chłonnego są mi szczególnie bliskie; od początku kariery naukowej interesował mnie też układ odpornościowy, robiłem doktorat w Zakładzie Immunologii Doświadczalnej, kontynuowałem prace z modyfikacjami szczepionek przeciwnowotworowych na Uniwersytecie w Ulm (Niemcy), zawsze w centrum mojego zainteresowania były interakcje układu odpornościowego z nowotworem. Wiele tematów, które teraz zaczynają być aktualne, są mi wyjątkowo bliskie, jak np. terapie CAR-T, przeciwciała dwuswoiste. Wykorzystuję też swoją wiedzę z zakresu biologii molekularnej.

W innych ośrodkach na świecie też są prowadzone badania dotyczące wpływu mikrobiomu na choroby hematologiczne?

Oczywiście; zauważono, że np. pacjenci, którzy otrzymywali antybiotyki w okresie do trzech tygodni przed rozpoczęciem terapii CAR-T, mieli dysbiozę związaną z antybiotykoterapią. Ci chorzy dużo gorzej odpowiadali na terapię CAR-T. To ważne badanie, gdyż pokazuje, że w stosunkowo prosty sposób możemy poprawić rokowanie chorego, zwiększyć skuteczność leczenia. To ważne też dla systemu ochrony zdrowia, gdyż terapia CAR-T jest bardzo kosztowna. Skoro jako kraj inwestujemy tak duże publiczne pieniądze w leczenie, to warto zrobić wszystko, by w pełni wykorzystać potencjał nowych terapii.

Układ odpornościowy pacjenta odgrywa ogromną rolę w skuteczności terapii?

Badanie mikrobiomu u pacjentów hematologicznych, interakcji między układem odpornościowym, charakterem genetycznym choroby a np. mikrobiomem – są fascynujące. Zajmuję się przede wszystkim leczeniem przewlekłej białaczki limfocytowej, szpiczaka plazmocytowego, makroglobulinemii Waldenstroma, chłoniaków, a także ostrych białaczek, jednak wykładniki tych chorób są bardzo podobne. Klinicznie mają inny przebieg, gdy jednak popatrzymy na to, skąd wywodzi się komórka nowotworowa, jakie są cechy wspólne niedoborów odporności, jak wyglądają sposoby leczenia – to okazuje się, że te choroby mają wiele wspólnych cech.

Tematów do badań naukowych w hematoonkologii nie zabraknie?

Z pewnością nie – w hematologii nadal jest wiele tematów, które można rozwijać: z korzyścią dla pacjentów.

Prof. dr hab. n. med. Krzysztof Giannopoulos, kierownik Zakładu Hematologii Doświadczalnej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie, prezes Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów