Coraz bardziej celowana diagnostyka i leczenie. Prof. Kramer-Marek: To przyszłość onkologii

Katarzyna Pinkosz, Wprost: W dniu, kiedy rozmawiamy, pierwsza pacjentka w Polsce otrzymała w Narodowym Instytucie Onkologii w Gliwicach opracowany przez Pani zespół nowy radioznacznik. To młoda kobieta, z rozsianym rakiem piersi, u której dotychczas stosowane leczenie przestało być skuteczne. Co w jej leczeniu może się zmienić, jeśli podanie nowego radioznacznika okaże się sukcesem?

Prof. Gabriela Kramer-Marek, kierownik Zakładu Radiofarmacji i Obrazowania Laboratoryjnego PET w Narodowym Instytucie Onkologii w Gliwicach oraz Preclinical Molecular Imaging Team w Institute of Cancer Research w Londynie: Tak, to prawda – zastosowaliśmy nowy radioznacznik pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) do nieinwazyjnego obrazowania receptora HER2 u pacjentki z rozsianym rakiem piersi. Radioznacznik oparty jest na cząsteczce affibody (ABY-025) znakowanej galem-68 (68Ga-ABY-025). Ten radioznacznik czasami nazywam moim „małym dzieckiem”, bo pomysł na jego rozwój narodził się na początku mojej kariery naukowej, kiedy dopiero zaczynałam swoją przygodę z medycyną nuklearną w Stanach Zjednoczonych, gdzie w 2006 roku, w laboratorium Jacka Capały w National Cancer Institute w Bethesda, rozpoczęłam nad nim badania. Pamiętam, że to było moje pierwsze duże wyzwanie naukowe. Dlatego cieszę się, że udało mi się rozpocząć badania z wykorzystaniem tego radioznacznika w Narodowym Instytucie Onkologii w Gliwicach.

Raki piersi charakteryzujące się podwyższonym poziomem receptora HER2 są zazwyczaj bardziej agresywne i często mniej reagują na standardowe leczenie. Dlatego obrazowanie receptora HER2, mamy nadzieję, pozwoli nam lepiej kwalifikować pacjentki do odpowiednich terapii oraz monitorować ich efekty leczenia.

U tej pacjentki nie można w inny sposób zdiagnozować, czy nadal jest HER2-pozytywna?

Problem polega na tym, że w przypadku rozsianych nowotworów nie jesteśmy w stanie wykonać biopsji każdej zmiany. Ponadto biopsja to procedura inwazyjna, a na jej wyniki czeka się od 1 do 3 tygodni.

Tymczasem obrazowanie z wykorzystaniem naszego radioznacznika pozwala uzyskać informacje na temat ekspresji receptorów HER2 już w ciągu godziny od jego podania.

Co więcej, pierwsze skany PET pokazały, że dzięki temu radioznacznikowi jesteśmy w stanie wykryć więcej zmian HER2-dodatnich niż w przypadku rutynowo stosowanego w diagnostyce radioznacznika 18F-FDG, potwierdzając tym samym wysokie poziomy HER2 w badanych obszarach.

Dzięki temu będzie możliwa zmiana leczenia?

Naszym celem jest, aby obrazowanie PET mogło precyzyjnie dopasować terapię do indywidualnych potrzeb pacjenta, zależnie od tego, czy dany receptor jest obecny w komórkach nowotworowych. W przypadku terapii celowanych molekularnie, brak ekspresji tego receptora oznacza, że zastosowanie takiej terapii nie miałoby sensu. Wówczas pacjentowi trzeba zaproponować inne, alternatywne metody leczenia. Z naszych wcześniejszych badań przedklinicznych wynika, że podanie cząsteczki affibody znakowanej galem-68 nie zakłóca procesu wiązania leku celowanego na HER2, takiego jak trastuzumab.

To oznacza, że możemy używać tego radioznacznika również do monitorowania terapii w czasie rzeczywistym, co daje nam ogromne możliwości śledzenia, jak leczenie działa na pacjenta i w jakim tempie.

Nowy radioznacznik poszukuje receptora HER2 u pacjentki, u której wcześniej te receptory znajdowały się na komórkach nowotworowych. Czy to oznacza, że w kolejnych stadiach choroby nowotworowej komórki mogą się zmieniać poziom ekspresji HER2?

To bardzo ciekawe pytanie. Receptory HER2 są niezwykle heterogenne. Jeśli guz pierwotny jest HER2-pozytywny, to przerzut może już nie wykazywać tej ekspresji. Może też być odwrotnie: w niektórych nowotworach, które początkowo nie wykazują ekspresji HER2, receptory te mogą się pojawić w przerzutach.

Badania immunohistochemiczne możemy przeprowadzić jedynie na małym fragmencie guza, co ze względu na dużą heterogenność HER2 niesie ryzyko uzyskania fałszywie negatywnego wyniku. Co więcej, przy rozległych zmianach przerzutowych nie jesteśmy w stanie pobrać biopsji ze wszystkich miejsc.

Obrazowanie PET całego ciała przy użyciu radioznaczników jest natomiast nieinwazyjne i pozwala na uzyskanie potrzebnych informacji w ciągu zaledwie kilku godzin.

Powstaje nowa gałąź diagnostyki?

Nie do końca jest ona nowa, ale można powiedzieć, że przeżywa swój renesans. W Narodowym Instytucie Onkologii w Gliwicach, jako pierwsi w Polsce, prowadzimy badania nad nowymi radioznacznikami stosowanymi w obrazowaniu immuno-PET. To technika PET, w której wykorzystujemy radioznaczniki oparte na przeciwciałach monoklonalnych lub niskocząsteczkowych białkach. Oprócz affibody badamy również przeciwciała monoklonalne znakowane cyrkonem-89, które wykorzystujemy do monitorowania efektów immunoterapii. Dla przykładu, obecnie nie mamy diagnostycznego narzędzia, które umożliwiałoby pełną stratyfikację pacjentów, szczególnie w przypadku niektórych rodzajów nowotworów.

Prowadzimy obecnie we współpracy z Śląskim Uniwersytetem Medycznym w Katowicach projekt finansowany przez Agencję Badań Medycznych w Warszawie, w którym wykorzystujemy obrazowanie immuno-PET do ilościowej oceny PD-L1 w glejaku wielopostaciowym (GBM), jednym z najbardziej agresywnych nowotworów mózgu, z przewidywanym czasem przeżycia wynoszącym zaledwie 12–18 miesięcy. U pacjentów z szybko postępującymi guzami tego typu zaobserwowano podwyższone poziomy białka PD-L1, które hamuje układ odpornościowy. Blokując to białko i celując w PD-L1, możemy pobudzić układ odpornościowy do walki z nowotworem. Dlatego u pacjentów z nowo zdiagnozowanym GBM stosujemy atezolizumab znakowany cyrkonem-89. To przeciwciało specyficznie wiąże się z PD-L1, co umożliwia nam precyzyjne monitorowanie jego ekspresji.

Dotychczas jedyną metodą oceny poziomu PD-L1 w guzach mózgu była inwazyjna biopsja. Nowa technika obrazowania pozwala uzyskać te informacje w sposób nieinwazyjny, co stanowi ogromny krok naprzód.

Badanie pokaże, u których pacjentów z glejakiem widać efekty stosowania immunoterapii?

Mamy taką nadzieję.

Jest Pani fizykiem medycznym czy biologiem? Łączy Pani fizykę z medycyną…

Jestem specjalistką w dziedzinie obrazowania molekularnego, działającą na pograniczu wielu dyscyplin naukowych. Doktorat obroniłam z fizyki medycznej, a następnie wyjechałam do Stanów Zjednoczonych, gdzie można powiedzieć, że „przekwalifikowałam się” na biologa i specjalistkę od obrazowania PET. W efekcie habilitację i tytuł profesorski uzyskałam już w zakresie nauk medycznych. Moja praca koncentruje się na medycynie nuklearnej, a szczególnie na badaniach translacyjnych, które rozpoczynają się w laboratorium, a po walidacji przenoszone są do kliniki.

Łączy Pani też działalność naukową z kliniczną?

Dla mnie to absolutna konieczność. Chcemy zobaczyć, jak to, co odkrywamy w laboratorium, może realnie poprawić stan pacjentów. Prowadzę wiele badań przedklinicznych, które mają na celu odpowiedzenie na pytania stawiane przez lekarzy. Często zdarza się, że lekarze przychodzą do nas, pytając, dlaczego dana terapia nie działa. Kluczowe jest, aby istniał dialog między lekarzem, biologiem i fizykiem medycznym. Staramy się zaplanować badania przedkliniczne w taki sposób, aby mogły one w jakimś stopniu rozwiązać problemy i wątpliwości, z którymi mierzą się lekarze.

Medycyna nuklearna jest wciąż dziedziną mało znaną. Czym właściwie są radiofarmaceutyki?

W diagnostyce PET wykorzystujemy radiofarmaceutyki służące do detekcji zmian nowotworowych, które opierają się o izotopy emitujące pozytony, czyli dodatnio naładowane elektrony, takie jak fluor-18. Obecnie w Polsce diagnostyka PET w 99 procentach bazuje na fluoro-18-fluorodeoksyglukozie (18F-FDG). Choć jest to popularny radioznacznik, ma swoje ograniczenia – gromadzi się głównie w komórkach o wysokiej aktywności metabolicznej, co uniemożliwia jego zastosowanie np. w diagnostyce guzów mózgu. Nie dostarcza także informacji na temat ekspresji ważnych z punku widzenia terapii receptorów.

Dlatego wprowadzenie diagnostyki immuno-PET do rutynowych badań klinicznych mogłaby pomóc w selekcji grupy pacjentów, którzy najlepiej odpowiedzą na leczenie celowane lub immunoterapię, a także monitorować i przewidywać skuteczność terapii.

W medycynie nuklearnej stosujemy radiofarmaceutyki znakowane izotopami emitującymi promieniowane alfa lub beta, które niszczy chore komórki. Uważam, że molekularnie targetowana radioterapia stanowi przyszłość onkologii, ponieważ umożliwia precyzyjne leczenie nowotworów z minimalnym ryzykiem dla zdrowych tkanek. To innowacyjne podejście pozwala na personalizację terapii, dostosowując ją do specyficznych cech guza, co zwiększa szanse na skuteczne wyleczenie pacjenta przy ograniczeniu skutków ubocznych.

W NIO w Gliwicach prowadzimy szereg badań z wykorzystaniem związków znakowanych beta emiterami tj. jodem-131 czy lutetem-177. Choć przymierzamy się również do wykorzystania nowych izotopów takich jak terb-161 (beta emitter) czy aktyn-225 (alfa emitter).

Kieruje Pani Preclinical Molecular Imaging Team w Institute of Cancer Research w Londynie oraz Zakładem Radiofarmacji i Obrazowania Laboratoryjnego PET w Narodowym Instytucie Onkologii w Gliwicach. Jak udaje się Pani to łączyć?

Praca w tych dwóch miejscach umożliwia ogromną wymianę potencjału intelektualnego. Osoby z Polski mają możliwość czerpania z wiedzy i doświadczeń specjalistów pracujących w Londynie; członkowie mojego zespołu w Gliwicach wielokrotnie mieli okazję przyjechać do mojego laboratorium w Londynie, gdzie zdobywali cenne umiejętności i praktyczne doświadczenie. W Polsce praktycznie nie szkolimy radiochemików, dlatego ważne jest, aby nasi specjaliści mogli korzystać z wiedzy i wsparcia kadry londyńskiej.

Cieszę się również, że udało mi się zdobyć duży grant w Polsce na utworzenie laboratorium przedklinicznego. Wierzę, że dzięki temu będziemy mogli znacząco rozwinąć badania przedkliniczne w Polsce, co przyczyni się do podniesienia poziomu naukowego oraz jakości oferowanej opieki medycznej. Tworzenie nowych możliwości badawczych w kraju to dla mnie ogromna satysfakcja, a współpraca z ośrodkami zagranicznymi pozwala na połączenie sił i zasobów, co przekłada się na lepsze wyniki i nowe rozwiązania.

Jakie widzi Pani różnice, jeśli chodzi o możliwości rozwijania nauki w Polsce w Anglii?

W Polsce mamy świetnych specjalistów, jednak wielu z nich wciąż wyjeżdża za granicę. Na szczęście, coraz częściej decydują się wracać – sama jestem tego przykładem. Obecnie w Polsce istnieją ogromne możliwości grantowe, w czym dużą rolę odgrywa Agencja Badań Medycznych, która wspiera liczne badania kliniczne. Choć konkurencja jest duża, powinniśmy walczyć o zdobywanie funduszy, jeśli chcemy prowadzić badania na światowym poziomie.

Problemem pozostaje w Polsce jednak biurokracja. W Londynie, gdy student pyta mnie, które przeciwciało z trzech ma zamówić, odpowiadam, żeby zamówił wszystkie – przyspiesza to badania. Zamówienie składam on-line, a w ciągu 72 godzin produkty najczęściej są już dostępne, bez zbędnych pytań. W Polsce każda decyzja wymaga napisania uzasadnienia i jego zatwierdzenia przez osobę z działu finansowego, co znacząco opóźnia pracę. Bardzo bym chciała, aby na tym poziomie dokonały się zmiany, które usprawnią naszą działalność.

Mimo to wiele zmieniło się na lepsze od czasu, gdy w 2006 roku wyjechałam z Polski. Obecnie mamy dostęp do zaawansowanych narzędzi badawczych, co podnosi standard naszych badań i umożliwia publikowanie w prestiżowych czasopismach naukowych, a nasze osiągnięcia stają się coraz bardziej rozpoznawalne na świecie.

Prof. dr hab. Gabriela Kramer-Marek, kierownik Zakładu Radiofarmacji i Obrazowania Laboratoryjnego PET w Narodowym Instytucie Onkologii w Gliwicach oraz Preclinical Molecular Imaging Team w Institute of Cancer Research w Londynie