„Był na wózku inwalidzkim, nie mógł już mówić. Dziś chodzi, mówi, żyje”. Prof. Raciborska: Tak leczymy dzieci chore na nowotwory

Katarzyna Pinkosz, Wprost: Kiedy u dziecka chorego onkologicznie podaje się nie „standardową” terapię, tylko leczenie w ramach badań klinicznych? I czy takie leczenie jest bezpieczne?

Prof. Anna Raciborska: 90 proc. obecnie stosowanych terapii u dzieci chorych onkologicznie to terapie stosowane w ramach badań klinicznych, najczęściej niekomercyjnych (czyli projektowanych przez lekarzy i badaczy). Wiedza medyczna i postęp w medycynie to przede wszystkim efekt badań klinicznych. Dzięki nim możemy dowiedzieć się, czy dana metoda jest lepsza w stosunku do innych, czy jest bezpieczniejsza. Jeśli udaje nam się wyleczyć jednego pacjenta, to nie oznacza, że uda się wyleczyć tysiąc kolejnych. Badania kliniczne udowadniają statystycznie, że dana metoda jest skuteczniejsza od innej. Zawsze najpierw wybierzemy metodę, która jest sprawdzona, pomogła wielu dzieciom, w przypadku której mamy największe prawdopodobieństwo uzyskania najlepszego rezultatu.

Od wielu lat staraliśmy się, by polskie dzieci chore na nowotwory mogły uczestniczyć w międzynarodowych niekomercyjnych badaniach klinicznych, bo to dawało im szansę na lepszy dobór terapii i wyleczenie. Dzięki badaniom klinicznym idziemy do przodu: wiemy, u których pacjentów możemy redukować leczenie, a którzy wymagają jego intensyfikacji. Niekomercyjne badania kliniczne w onkologii na Zachodzie istniały od wielu lat. My staraliśmy się też brać w nich udział, co nie było łatwe, bo wymagało finansowania. Bardzo zależało nam też na tym, by projektować własne badania kliniczne.

Obecnie otworzyły się dla nas możliwości tworzenia własnych badań klinicznych – czyli takich, które byłyby najlepsze dla polskich dzieci i dawały możliwość wykorzystania najnowszych metod terapeutycznych i diagnostycznych dla polskiej populacji. Możemy proponować naszym chorym dzieciom naprawdę najnowsze technologie terapeutyczne.

Staramy się też w naszych badaniach onkologicznych tak projektować badanie, by nie zawierało placebo, czyli substancji, która jest podawana jako terapia, a nie ma wpływu na stan zdrowia chorego.

Kiedy jednak podejmowana jest decyzja, że lepiej dla dziecka będzie, jeśli będzie leczone w ramach badania klinicznego?

Jeśli widzimy, że skuteczność dotychczasowego leczenia jest niewystarczająca, wtedy proponujemy inne metody terapeutyczne. W naszej klinice często to są właśnie badania kliniczne. W wielu jednostkach chorobowych w onkologii dziecięcej nie ma wystandaryzowanego postępowania w tzw. drugiej i kolejnych liniach leczenia, czyli w momencie, kiedy choroba postępuje – mimo leczenia bądź pojawia się ponownie. Często w tym przypadku potrzebujemy bardzo innowacyjnych rozwiązań i takim przypadku decydujemy się np. na nowe leki. Najczęściej robimy to wtedy, gdy mamy potwierdzoną skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku u osób dorosłych albo był on stosowany u dzieci, ale w innym wskazaniu.

Jakie obecnie badania kliniczne niekomercyjne są prowadzone w klinice Onkologii i Chirurgii Onkologicznej Dzieci i Młodzieży Instytutu Matki i Dziecka?

Obecnie prowadzimy 5 badań finansowanych przez Agencję Badań Medycznych. Są to badania przede wszystkim u dzieci z pierwotnymi nowotworami narządu ruchu (z mięsakami), a także dzieci z histiocytozami. Generalnie u wszystkich dzieci chorych na nowotwory, które trafiają do naszej kliniki, wykonujemy badania molekularne, czyli badamy, jakie są zaburzenia w tkance patologicznej. W przypadku dzieci z histiocytozami takie badania wykonujemy także z krwi. Na tej podstawie u części pacjentów możemy dobrać leczenie celowane.

Jeśli chodzi o mięsaki narządu ruchu, to u dzieci z mięsakiem Ewinga, które miały wznowę lub niepowodzenie leczenia pierwszej linii, w badaniu BUTTERFLY stosujemy immunoterapię. To nowy preparat, który nie jest zarejestrowany w Europie. Był on podawany u dzieci w innych rozpoznaniach, ma rejestrację w USA.

Drugie badanie, które prowadzimy, to badanie REGBONE – dla pacjentów ze złośliwymi, pierwotnymi nowotworami kości (mięsak Ewinga, mięsak kościopochodny), opornymi na standardową terapię. W badaniu tym, poza standardową chemioterapią, część pacjentów może otrzymać dodatkowo lek, który jest inhibitorem kinaz tyrozynowych.

Nasze wcześniejsze pojedyncze dobre doświadczenia w leczeniu off label, jak również wiedza płynąca z badań u dorosłych, pokazała, że dołączenie tego leku do standardowej chemioterapii może poprawić rokowanie w tej grupie chorych – zwiększyć szansę na wyleczenie z 30 do 60-70 proc., a toksyczność tego leczenia jest akceptowalna.

Wydaje się więc, że jest to obiecujący kierunek działań. Ponadto w ramach tego badania u wszystkich dzieci wykonujemy badanie molekularne – czyli sprawdzamy, czy są zaburzenia genetyczne – a gdy jest to możliwe, czyli jest dostępny lek, na tej podstawie dobieramy bądź modyfikujemy leczenie. Ma to bardzo duże znaczenie dla naszych chorych, bo daje szanse na personalizowanie terapii.

Trzeci bardzo duży projekt to POLHISTIO, który zawiera trzy badania kliniczne. Dzieci z histiocytozami mogą być do tego badania włączone już na samym początku diagnostyki czy leczenia, czyli w momencie podejrzenia choroby, już na etapie biopsji. W ramach tego projektu u wszystkich dzieci wykonuje się badania molekularne, zarówno z krwi, jak z tkanki nowotworowej, by zobaczyć, czy są zmiany molekularne. To stanowi podstawę do personalizowanej kwalifikacji do poszczególnych grup terapeutycznych, w tym do włączenia celowanego leczenia. Jest to ogromnie ważne, gdyż część dzieci, poza biopsją, nie wymaga leczenia. Wyodrębnienie tej grupy pacjentów jest kluczowe, ponieważ niewłączenie leczenia na odpowiednio wczesnym etapie może prowadzić u 20 proc. dzieci do ciężkich odległych powikłań będących niekiedy zagrożeniem życia, a wynikających z naturalnego przebiegu choroby, tj. choroby neurodegeneracyjnej czy marskości wątroby.

Wyniki tego projektu już na tym etapie są na tyle dobre, że w trakcie jego trwania zmieniliśmy kryteria kalifikacji do leczenia celowanego. Projekt POL HISTIO, który był tworzony 5 lat temu zakładał, że leczenie nowymi lekami będzie prowadzone dopiero w trzeciej linii leczenia, czyli po drugiej wznowie lub progresji. Okazało się jednak, że te leki działają świetnie, jest 100 proc. odpowiedzi, dlatego (zgodnie z trendami światowymi) zmodyfikowaliśmy protokół badawczy i zdecydowaliśmy się włączać leczenie celowane u dzieci dużo wcześniej: już na etapie pierwszego niepowodzenia leczenia. Takie działanie jest możliwe tylko w oparciu o wynik badania molekularnego zarówno z krwi, jak i patologicznej tkanki.

W naszej klinice w przypadku każdego dziecka, które ma jakiekolwiek niepowodzenie leczenia, zastanawiamy się, czy poza standardowym postępowaniem możemy zaproponować inną formę leczenia – w oparciu o dotychczasowe wyniki badań wczesnych faz, publikacje i nasze doświadczenia; mamy nadzieję, że przez to zwiększamy szansę na to, by dziecko było zdrowe.

Na efekty i wyniki tych badań klinicznych jeszcze za wcześnie, ale czy z obserwacji wynika, że takie leczenie poprawia efekty leczenia?

Jeśli chodzi o badanie POLHISTIO, to tak – u wszystkich dzieci obserwujemy ustąpienie objawów klinicznych choroby. W pozostałych badaniach jest jeszcze za wcześnie, by jednoznacznie się wypowiedzieć, ale wstępne dane są obiecujące.

Wyniki prowadzonych badań są zawsze publikowane po zakończeniu badania klinicznego po bardzo wnikliwej analizie poszczególnych danych (co zabiera trochę czasu), jednak zawsze są wykonywane tzw. raporty częściowe.

Jeśli widzimy, że dzieci bardzo dobrze odpowiadają na leczenie, to możemy zmienić protokół badania – i to właśnie zrobiliśmy w projekcie POLHISTIO. Ze względu na to, jak dobrze dzieci odpowiadały na leczenie, zaproponowaliśmy, by podawać je wcześniej – nie w trzeciej, tylko w drugiej linii. Obecnie pracujemy nad tym, by takie leczenie można było wprowadzić już w pierwszej linii leczenia – u tych dzieci, u których byłoby to wskazane.

W przypadku badania BUTTERFLY na razie innowacyjne leczenie zastosowaliśmy u dwóch pacjentów; jeden z nich jest w całkowitej remisji. W badaniu REGBONE większość naszych chorych żyje. Z 21 chorych zmarło 2 dzieci, ale należy pamiętać, że rokowanie u tych chorych często wyjściowo jest ok. 15 proc. Co więcej, badanie to mamy tak zaprojektowane, by dać wszystkim dzieciom szansę na to, żeby dostały leczenie celowane. Jeśli jest jakiekolwiek niepowodzenie w grupie kontrolnej (czyli tej, która nie dostaje innowacyjnego leku), to dziecko automatycznie dostaje innowacyjny lek. Chcieliśmy tak zaprojektować badanie, żeby nie zmniejszać szansy na wyleczenie żadnemu dziecku.

Skąd biorą się pomysły na badania?

Gdy długo leczymy dzieci z nowotworami, to mamy pewne obserwacje, intuicyjnie czujemy, że coś można zmienić. Wyciągamy też wnioski z badań, które toczą się w innych krajach już od wielu lat. Obserwując naszych pacjentów i wyciągając wnioski z tego, jak reagują na leczenie, tworzymy ideę badania.

Głównym celem w projektowaniu badań jest zwiększenie szansy naszych pacjentów na dostęp do technologii, które są w bogatych krajach.

Warto podkreślić, że w badaniu POLHISTIO oferujemy naszym dzieciom z histiocytozami diagnostykę, która jest dostępna obecnie w nie więcej niż 5 krajach Europy Zachodniej. Postawiło nas to w topowym miejscu w Europie. Dajemy takie leczenie i taką diagnostykę, które są dostępne tylko w najbardziej rozwiniętych krajach Europy. Szansę na takie leczenie zyskaliśmy dzięki funduszom Agencji Badań Medycznych.

To jest naprawdę niesamowite; jeśli np. chcę wykonać pełną diagnostykę na poziomie molekularnym, to dzieci nie muszą szukać środków z fundacji na badania za granicą, tylko robimy to u nas. Jesteśmy w stanie na bieżąco monitorować chorobę, czy sprawdzać efekty leczenia.

Które dzieci najbardziej zyskały dzięki prowadzonym w Instytucie badaniom klinicznym?

Wszystkie dzieci z histiocytozami! Odkąd włączyliśmy leczenie celowane, nie musieliśmy żadnego dziecka kierować do przeszczepienia szpiku, żadne dziecko nie zmarło. A przed erą leczenia celowanego 30 proc. dzieci z histiocytozami ginęło.

A jak to się stało, że taki projekt realizujemy? Widziałam za granicą, że takie leczenie bywa stosowane w niektórych przypadkach; zastosowaliśmy je potem u nas, u pojedynczych pacjentów, ciężko chorych dzieci, które były w bardzo ciężkim stanie klinicznym. Po leczeniu są zdrowe! Widząc to, stworzyliśmy badanie kliniczne. Mamy pacjenta, który przyjechał do nas na wózku inwalidzkim, nie mógł chodzić, nie mógł mówić, bo histiocytoza może zaatakować ośrodkowy układ nerwowy. Po włączeniu leczenia, ten pacjent wstał z wózka, mówi. To ogromna radość i siła do działania.

To niemal jak cud…

Bardzo się cieszymy, że mamy takie możliwości leczenia. Oczywiście, można też finansować diagnostykę i leczenie np. ze środków fundacji, jednak finansowanie przez ABM dało możliwość dostępu do nowoczesnych terapii wszystkim dzieciom – bez względu na to, czy chore dziecko ma rodzica lepiej czy mniej zorganizowanego i zaradnego. Każde dziecko ma dostęp do leczenia, ma też finansowany koszt dojazdu – to też bardzo ważne dla części pacjentów.

Z kolei impulsem do stworzenia badania BUTTERFLY były pojedyncze doniesienia – że taka terapia zadziałała w innym rozpoznaniu. Okazało się, że takie cząsteczki, przez które nowy lek może działać, są też mięsaku Ewinga. Udało nam się zaproponować naszym chorym dzieciom rozwiązania terapeutyczne, które są stosowane zaledwie w trzech krajach na świecie. Dzięki badaniom klinicznym możemy leczyć na światowym poziomie.

Dziś onkolog dziecięcy musi być też naukowcem, śledzić najnowsze publikacje naukowe z innych krajów?

Medycyna bardzo się zmienia. Jak zaczynałam leczenie, to dzieci z mięsakiem Ewinga ginęły; to był jeden z najbardziej złośliwych nowotworów, jeden z najgorzej rokujących. Przeżywało 40 proc. dzieci, obecnie przeżywa 80 procent, a ja pracuję tylko 25 lat! Jeszcze bardziej poprawiło się leczenie najtrudniejszych pacjentów, z przerzutami. Kiedyś przeżywało zaledwie 10 proc.; obecnie – 60 proc. A to oznacza, że poprawiliśmy 600 razy wyniki leczenia – dzięki bardzo dobrej diagnostyce i temu, że już od początku możemy stosować leczenie celowane.

Co daje Pani największą satysfakcję – jako lekarzowi, ale też naukowcowi, badaczowi?

Jak dziecko jest zdrowe – właśnie to, które było najbardziej chore. Mam ogromną satysfakcję, że wyszło z choroby, a potem, gdy widzę, że realizuje siebie: wraca do normalnego życia. To jest niesamowite.

Widziałam wiele dzieci, które z powodu choroby odeszły, a teraz widzę wiele dzieci, które wracają po leczeniu do domu, są zdrowe i szczęśliwie, a o nas zapominają. Radość rodziców, jak uda się wyleczyć dziecko, jest nie do opisania. Nie ma większego szczęścia, gdy mówimy rodzicowi: „dziecko jest zdrowe”. To jest coś, o co warto walczyć.

Badania kliniczne zmieniają też standardy leczenia?

Taki jest ich cel – np. w przypadku histiocytozy: najpierw stosowaliśmy innowacyjne leczenie w trzeciej linii, potem w drugiej, a teraz chcemy wprowadzić je już w pierwszej linii. Jeśli wyniki będą bardzo dobre, to pokażemy, że wprowadzenie takiej terapii powinno być standardem na świecie. Po to są badania kliniczne, by pewien rodzaj leczenia uznać za standard i stosować u wszystkich.

Niekomercyjne badania kliniczne w przypadku onkologii dziecięcej zwiększają szansę na wyleczenie. Im pacjent jest bardziej chory, tym większe prawdopodobieństwo, że więcej zyska, korzystając z dobrze zaprojektowanych badań klinicznych. To, że wiemy jak pacjenta leczyć, zawdzięczamy badaniom klinicznym. Bez nich nie byłoby postępu w medycynie.