Jarosław Biliński: Jako pierwsza firma na świecie chcemy stworzyć biosyntetyczny lek z mikrobiomu

W ramach cyklu Wprost „Polska nauka dla rozwoju medycyny i zdrowia Polaków” w czerwcu rozmawiamy o lekach, które są produkowane w Polsce, a także o kandydatach na leki, które są projektowane przez polskich naukowców, a w przyszłości mają szansę pomagać pacjentom. Jedną z firm, które takie leki chce tworzyć i produkować, jest Human Biome Institute, której współzałożycielem i prezesem jest dr hab. Jarosław Biliński.

Katarzyna Pinkosz, Wprost: Pracuje Pan na oddziale hematologii, gdzie jest wielu pacjentów z nowotworami hematologicznymi, część ma przeszczepienie szpiku. Jak to się stało, że pracując z chorymi hematoonkologicznymi zainteresował się Pan mikrobiomem, bakteriami jelitowymi?

Dr hab. Jarosław Biliński: To było na początku mojej specjalizacji z hematologii: zajmując się pacjentami z nowotworami hematologicznymi, po przeszczepieniu szpiku, zdałem sobie sprawę, że w XXI wieku wielu pacjentów nadal umiera z powodu infekcji. Głównym problemem była oporność na antybiotyki: chorzy, którym niszczymy szpik stosując chemioterapię, by w ten sposób przygotować ich do przeszczepienia szpiku od dawcy, mają przejściowo zerową odporność. Zagrażają im infekcje.

Są leczeni z sukcesem, mają przeszczepiony szpik, a umierają nie tyle z powodu nowotworu, co często błahej infekcji?

Tak; 100 lat temu pojawił się pierwszy antybiotyk (penicylina), a chorzy nadal (albo znów) umierają z powodu chorób bakteryjnych. Druga rzecz, która mnie interesowała, to immunologia. W 2013 roku ukazały się wyniki pierwszego randomizowanego badania dotyczącego chorych z infekcją Clostridium difficile, czyli z ciężką biegunką, która może zabijać.

Przeszczepiono im mikrobiom jelitowy, czyli bakterie kałowe. Okazało się, że powodowało to wyleczenie ponad 80-90 proc. chorych, podczas gdy standardowy antybiotyk pomagał 30 proc. chorym.

Przeszczep mikrobiomu okazał się skuteczniejszy niż antybiotyk?

Dokładnie tak. Widząc problem z antybiotykoopornością u pacjentów hematoloonkologicznych, wraz z prof. Basakiem pomyśleliśmy, że być może mikrobiom spowoduje też usuwanie antybiotykoopornych bakterii z przewodu pokarmowego. Przewód pokarmowy to główny rezerwuar bakterii: 99 proc. wszystkich bakterii, jakie mamy w sobie i na sobie, znajduje się właśnie w jelitach. Główną przyczyną poważnych infekcji u chorych jest przedostawanie się bakterii ze światła jelita do krwi, a potem np. do płuc, co powoduje np. zapalenie płuc lub sepsę.

Weszliśmy w sferę mikrobiomu, która okazała się fascynująca. Kontynuujemy nasze prace od 10 lat, powołaliśmy spółkę Human Biome Institute, chcemy stworzyć pierwszy biosyntetyczny lek oparty na mikrobiomie.

Zobacz całą rozmowę z 

Co to właściwie jest mikrobiom i dlaczego jest tak ważny dla odporności?

Mikrobiom i mikrobiota: te pojęcia są często używane wymiennie, choć mikrobiota to raczej zespół wszystkich mikroorganizmów, które bytują w naszym ciele i na nim, a mikrobiom to bardziej pula genów tych mikroorganizmów. Najwięcej mikroorganizmów jest w przewodzie pokarmowym: 1014 na 1 g treści jelitowej. Każdy z nas ma ok. 2 kg bakterii. W toku ewolucji „pozbyliśmy się” części genów po to, by organizm nie był obciążony np. produkcją wszystkich witamin i innych związków odżywczych, czy trawienia – przejęły to bakterie. Można powiedzieć, że w toku ewolucji nasz organizm „zbratał się z mikroorganizmami”, żyjemy z nimi w symbiozie. To jest też potężny rezerwuar antygenów, czyli cząsteczek, które komunikują się z naszym układem odpornościowym.

Mikrobiota jelitowa to potężny narząd immunologiczny: w jelitach znajduje się 70 proc. wszystkich limfocytów, jakie mamy. To największa platforma immunologiczna w organizmie stymulująca w odpowiedni lub nieodpowiedni sposób nasz układ odpornościowy. Dzięki rozwojowi technik genetycznych i molekularnych wiemy, że wszystko to ma ogromy wpływ na nasze zdrowie.

Mikrobiom każdej osoby jest inny? Osoba zdrowa i chora ma inny mikrobiom?

Różnią się, chociaż ostatnie badania w tym nasze wewnętrzne obliczenia na tzw. „big data”, pokazuję, że na świecie jest 5 rodzajów zdrowego mikrobiomu: nazwano to enterosygnaturami. Wcześniej wydawało się, że jest np. mikrobiom europejski, azjatycki, amerykański, okazało się jednak, że jest 5 tzw. enterosygnatur: zależą one w większym stopniu od tego, co jemy i jak żyjemy.

Nie jeden pokarm, tylko cały „zestaw, wahlarz” wpływa na skład mikrobiomu; czyli np. Azjata może mieć taką samą enterosygnaturę jak Europejczyk. Osoba, która źle się odżywia, stosowała wiele antybiotyków i innych leków, jest chora, ma mikrobiom uszkodzony. Dziś wydaje się, że w wielu chorobach, o których mówimy: „idiopatyczne” (czyli nie wiadomo, z jakiego powodu powstają), nieprawidłowy mikrobiom jest tzw. czynnikiem „X”, czynnikiem sprawczym. Przyczyną wielu chorób idiopatycznych może być nieprawidłowy mikrobiom.

Na przykład chorób zapalnych jelit?

A także np. cukrzycy, chorób metabolicznych, autoimmunologicznych, nadciśnienia tętniczego, niektórych nowotworów. Pewne składniki mikrobiomu mogą predysponować do tych stanów.

W aptekach można kupić probiotyki zawierające tzw. dobre bakterie. Ale skąd pomysł na przeszczep bakterii jelitowych, kałowych? Wspomniał Pan o leku, który chcecie tworzyć; na razie leku jeszcze nie ma, ale już można zastosować preparaty bakterii kałowych, które stworzyliście. Czy to jest bezpieczne dla biorcy?

Bezpieczeństwo zależy przede wszystkim od tego, czy dobrze wybierzemy dawcę, czyli osobę, która wchodzi do programu donacji kału.

Można być dawcą krwi, szpiku, a można zostać też dawcą kału?

Tak; może to nawet wydać się dziwne, ale o wiele trudniej zostać dawcą kału niż dawcą krwi lub szpiku. W kale możemy przenieść różne patogeny, komórki ludzkie ze złuszczonego nabłonka, czynniki, o których nawet nie wiemy, że budują predyspozycje do konkretnych schorzeń. Im lepiej zbadamy dawcę, tym zabieg przeszczepienia mikrobiomu jest bezpieczniejszy, bo wykluczamy maksymalnie dużo potencjalnych nieprawidłowości.

Pracując w klinice hematologii i transplantologii, mając do czynienia z pacjentami z upośledzoną odpornością, wiedziałem, że firma, którą stworzyliśmy, musi przede wszystkim jako priorytet mieć bezpieczeństwo. A preparaty powinny mieć skład maksymalnie odzwierciedlający mikrobiom.

Kwalifikacja dawców do programu jest trzyetapowa, wykluczone są osoby, które mają jakąkolwiek chorobę, jak również osoby, u których w rodzinie u krewnych pierwszego stopnia występują choroby. U potencjalnych dawców wykonujemy 70 badań z kału i 70 z krwi, w tym badania genetyczne. Wszystkie osoby są dokładnie badane: tylko 0,5 proc. osób, które zgłasza się, by zostać dawcą, wchodzi do programu.

Na ponad 1400 preparatów, które już zastosowano u pacjentów, nie było zaraportowanych żadnych powikłań.

Dawca przechodzi badania: co dalej?

Jest szkolony, co ma robić, dostaje zestaw narzędzi, nasz prototypowy pojemnik do pobrania kału, w którym wytwarzają się w ciągu 5 minut warunki beztlenowe. Po oddaniu kału dawca dzwoni do naszego kuriera; śmiejemy się wtedy, że karetka na sygnale wiezie ten materiał do laboratorium. Jest on badany przez naszych diagnostów. Potem przechodzi cykl przetwarzania i oczyszczania w naszej autorskiej linii technologicznej, by wytworzyć preparaty mikrobioty: w zawiesinie lub w kapsułkach. W kapsułkach są to zamrożone „kostki” lodu z mikrobiomem, które pacjent połyka.

Nie mają specjalnego zapachu?

Preparaty są tak przetworzone, że nie mają zapachu, smaku, nic nie widać – w pełni cywilizowana forma i design. Pacjent popija je wodą, jeśli przyjmuje kapsułki i nie stanowi to problemu. Można też podać zawiesinę kolonoskopowo, za pomocą wlewek, sond czy innych metod, jeśli pacjent nie może przyjąć kapsułek.

Zakażenie Clostridium difficile może być chorobą śmiertelną, pacjenci często są na oddziałach intensywnej terapii. Mieliśmy przypadki, gdy rodzina – wiedząc o skuteczności preparatów – całą noc jechała do nas po preparat, by podać go mamie w szpitalu, bo było tak źle. Chora po kilku dniach stawała na nogi. Takich przykładów mamy wiele na co dzień.

Antybiotyk nie zadziałał?

Antybiotyk, który stosuje się w nawrotach Clostridium difficile, ma 30-35 proc skuteczności. Najlepszy antybiotyk, który jest obecnie na rynku, ma 50 proc. skuteczności w nawrotach i kosztuje kilka tys. zł. Nasza mikrobiota ma 90 proc. skuteczności; to zdecydowanie najlepsze lekarstwo. Szczepy Clostridium difficile są wypierane; jelito goi się w tempie ekspresowym. Nieraz kolonoskopiści wysyłają nam zdjęcia, na których widać, że po tygodniu od podania mikrobioty tam, gdzie wcześniej całe jelito było w stanie zapalnym – białe, pokryte błonami zapalnymi – dziś widać różową śluzówkę.

Pacjent nie może sam kupić sobie takiego preparatu do przeszczepu, można go tylko otrzymać w szpitalu? Czy szpitale są tym zainteresowane?

Ze względów bezpieczeństwa nie udostępniamy pacjentom preparatu; może go zamówić gabinet lekarski, szpital, przychodnia – tylko profesjonaliści medyczni. Już ponad połowa szpitali w Polsce co najmniej raz zastosowała nasz preparat mikrobioty. Problem polega na tym, że nie jest to refundowane: szpital nie dostaje za to dodatkowych pieniędzy, ma płacone po prostu za leczenie pacjenta. Gdyby było refundowane, to na pewno preparat byłby częściej stosowany. Skończylibyśmy z tematem nawracających zakażeń Clostridium difficile. Staramy się zachęcić Ministerstwo Zdrowia, a także NFZ, by rozważyło to jako procedurę refundowaną. Leczmy tym, co jest najlepsze. Szczególnie gdy jest kosztoefektywne – a tutaj mamy jaskrawy przykład, że jest – wszystkie badania to mówią. A dziś państwo płaci za nieskuteczne terapie. Potrzeba jest szybszego wprowadzania innowacji z dobrze ugruntowanymi wynikami badań.

Takie preparaty są wytwarzane dla konkretnego pacjenta?

Nie. Dzięki ścisłemu skriningowi dawców – a mieliśmy ich już ponad 150 – widzimy, że skład zdrowego mikrobiomu jest bardzo podobny. Nasi Superdawcy mają enterosygnaturę 1 lub 2, czyli te dwie najlepsze. Skrining pozwala zidentyfikować właśnie superdawcę.

Wytwarzamy preparaty, badamy je technikami molekularnymi. Po to jednak, by nie było konieczności poszukiwania dawców, chcemy stworzyć lek biosyntetyczny.

Biosyntetyczny lek zawierający zdrowy mikrobiom. Za ile lat taki lek mógłby powstać i w jakich chorobach mógłby być stosowany?

Zespół Human Biome Institute liczy już 50 osób; ponad połowa ma co najmniej doktoraty; to wybitni specjaliści m.in. w hodowlach komórkowych, biotechnologii, biologii molekularnej, biofizyce, bioinformatyce. Stworzyliśmy biobank, kolekcjonujemy próbki przed przeszczepieniem mikrobioty, po przeszczepieniu, mamy już ponad 20 tys. próbek, robimy bardzo dokładne badana molekularne, są one analizowane. Zespół bioinformatyków pracuje nad tym, by stwierdzić, jaki powinien być skład leku, by wyleczyć daną chorobę.

Pierwszym lekiem, który chcielibyśmy wytworzyć, naszym „flagowcem”, jest lek na antybiotykoopornosć, by usuwać bakterie antybiotykooporne z przewodu pokarmowego, czyli ich największego rezerwuaru, z którego – jak mówiłem – przenoszą się do krwi i narządów, wywołując inwazyjne infekcje. W naszym pierwszym badaniu wykazaliśmy, że w miesiąc po podaniu takiej terapii, 60 proc. pacjentów pozbyło się bakterii lekoopornych; a są to bakterie najgroźniejsze na świecie.

Chcielibyśmy, by taki lek mógł być stosować u każdego pacjenta hematologicznego, onkologicznego, chirurgicznego – by działać profilaktycznie, a docelowo: u każdego człowieka, który będzie skolonizowany bakterią lekooporną. Nasze badania pokazują, że zmniejsza to ryzyko infekcji tą bakterią o 50 proc.

Drugi lek, który chcemy stworzyć, to lek na zakażenia Clostridium difficile: zespół bioinformatyczny ma już przewidziane składy tych leków, aktualizujemy patenty. Jesteśmy gotowi, by zacząć syntezę pierwszej dawki leku.

Jesteśmy w procesie inwestycyjnym, chcemy zbudować wysoko specjalistyczne laboratorium, dzięki czemu będziemy mogli te bakterie wyizolować, utrzymać przy życiu i stworzyć lek, złożony z kilkuset bakterii, które mają określone geny; hodować go w bioreaktorach. Liczymy, że uda nam się zsyntetyzować pierwszą pełną, zwalidowaną dawkę w ciągu 2 lat. Jako pierwsza firma na świecie ogłosiliśmy, że chcemy stworzyć taki biosyntetyczny lek.

Nie jesteście jednak jedyną firmą na świecie, która prowadzi tego typu badania?

Kilka firm ogłosiło, że chce taki lek stworzyć, prace toczą się też na niektórych uniwersytetach, są też firmy mikrobiomowe, które już wprowadziły swoje preparaty. Są to jednak preparaty zależne od dawców; a jeśli niezależne, to złożone z kilku, kilkudziesięciu bakterii, ale nie tych, które były badane na pacjentach, a jedynie in vitro. Nasza koncepcja jest inna. Mamy szansę być w czołówce światowej i stworzyć lek, który odbuduje cały mikrobiom, a dzięki stosowaniu sztucznej inteligencji w obliczeniach składu leku, dodatkowo będzie on wywierał konkretne działanie biologiczne. To przewaga rynkowa jeszcze niespotkana przeze mnie gdziekolwiek indziej.

Już 10 proc. populacji świata – ok. 800 mln osób – jest skolonizowanych co najmniej jedną bakterią antybiotykooporną istotną klinicznie. Ta kolonizacja postępuje w zastraszającym tempie. WHO alarmuje, że jeśli nic się nie zmieni, to w 2050 roku antybiotykooporność będzie pierwszą przyczyną zgonów na świecie. Dążymy do tego, by znaleźć lek na pandemię antybiotykoodporności.

Za 2 lata będzie więc fizycznie kandydat na lek. A kiedy jest szansa na lek?

Musi przejść badania kliniczne – najpierw na sztucznym przewodzie pokarmowym i modelu zwierzęcym. Za 3 lata chcielibyśmy wejść do badań klinicznych. Jednak do tego niezbędne są ogromne nakłady finansowe.

To nie jedyne leki, nad którymi pracujecie?

Kolejny lek to tzw. „immunobuster” – lek, który ma „zresetować” nasz układ odpornościowy, dostarczyć mu prawidłową stymulację, żeby nie był nadreaktywny ani hiporeaktywny. Chcemy go zastosować u chorych, którzy mają przeszczepiony szpik, by nie dopuścić do powikłań immunologicznych, takich jak choroba przeszczep przeciw gospodarzowi, kiedy to po przeszczepie szpik zaczyna atakować organizm pacjenta.

Pacjent jest wyleczony z białaczki, ale zabija go przeszczepiony szpik?

Zbadaliśmy, że w dużym stopniu odpowiada za to mikrobiom jelitowy. Jesteśmy jednymi z liderów na świecie w tym temacie, opublikowaliśmy już kilka badań pokazujących, że przeszczepienie mikrobioty pacjentom z chorobą przeszczep przeciw gospodarzowi, którzy już nie reagowali na żadne leki, spowodowało, że 50 proc. z nich uzyskało remisję. Ten lek ma też wspomagać układ odpornościowy w zwalczaniu nowotworów.

Wiadomo już dziś, że na nowoczesne leki z zakresu immunoterapii bardzo dobrze działają u ok. ok. 30 proc. pacjentów. Zastanawiano się, dlaczego u 70 proc. chorych te terapie nie działają; okazało się, że w dużej mierze może za to odpowiadać mikrobiom. Sprawdzaliśmy, które konkretnie bakterie i geny mogą stymulować odporność: taki lek chcemy stworzyć. Nie mówię, że wyleczymy w ten sposób raka, ale możemy w tym pomóc.

Przeszczep mikrobioty może też pomóc w tym, że będziemy żyć dłużej? To sposób na długowieczność?

Długowieczność to nasza ostatnia część, jeśli chodzi o priorytetową listę czterech leków, nad którymi pracujemy. Mikrobiom jest jedną z cegiełek, która sprawia, że nasze życie jest długie i dobre – obok genetyki, epigentyki, itp. Zaczynamy badać mikrobiom stulatków i całych ich rodzin, chcemy ustalić ich rdzenny mikrobiom, by np. wyselekcjonować bakterie, które mogłyby wejść np. w skład suplementu, który można byłoby przyjmować i „odświeżać” mikrobiom długowieczności.

W Polsce bardzo czekamy na „polskie” leki, wymyślone i stworzone przez polskich naukowców. Pomysły są, ale co jest potrzebne, by taki lek powstał? Czy biosyntetyczny lek z mikrobiomu ma szansę stać się lekiem stworzonym w Polsce?

Marzę o tym. Wszystko zależy od pieniędzy. W Polsce jest coraz więcej dobrych firm biotechnologicznych; polscy naukowcy zawsze byli cenieni, mają ogromny potencjał. Brakuje jednak większego wsparcia państwa. Jako duży kraj możemy być liderem w biotechnologii.

Takie deklaracje już pojawiają się od lat, że postawimy na biotechnologię?

Ale nie idą za tym czyny. Dziś polska biotechnologia jest w złym stanie, co najmniej od 4 lat nie ma wsparcia państwa w postaci grantów dedykowanych biotechnologicznym firmom. Jeśli nie dostajemy wsparcia grantowego, to oddajemy część firmy inwestorom. To jest normalne, jednak powinna być jakaś proporcja: część pieniędzy powinna pochodzić z grantów. Większość takich firm jak nasza, wychodzi do międzynarodowych inwestorów.

Tam zainteresowanie jest, czyli – widzą, że może się to opłacać?

Zainteresowanie jest bardzo duże. Inwestorzy analizują, oceniają, uznają, że to jest przyszłość. Byłem niedawno w San Diego, na największej konferencji biotechnologicznej na świecie. To inny świat, inny poziom rozmów; przykro mi to powiedzieć, ale w Polsce nie możemy przebić się przez nasz system grantowy, gdyż jest jakiś „ban” na biotechnologię. Dostawaliśmy np. recenzję, że nasz lek nie jest innowacyjny; co jest absurdem.

Widzimy jeden klucz przyznawania grantów: małe ryzyko. Dziś finansowane są z grantów projekty mało ryzykowne.

To jednak nie rozwinie nas na arenie międzynarodowej. Litwa, Łotwa, Estonia stawiają dziś na biotechnologię, w Polsce na razie tego nie widać. Liczę, że to się zmieni. Zainwestujmy jako kraj w biotechnologię; to jest mój apel. Potencjał mamy.

Szkoda, gdyby ten potencjał został – może nie tyle zmarnowany, bo leki powstaną, ale jeśli nie będą wytwarzane przez polskie firmy, to więcej za nie potem zapłacimy?

Musimy potem kupować licencje od podmiotów zagranicznych, podczas gdy to my moglibyśmy te licencje sprzedawać innym. Musimy to zmienić. Jako kraj mamy szansę stać się liderami biotechnologii.

Pracuje Pan dziś naukowo, rozwija firmę. Czy nie żal było jednak „odejść” od łóżka pacjenta?

Odejście od łóżka pacjenta było dla mnie trudne, leczenie to moja pasja. Przez pół roku przestawiałem psychologicznie umysł, że nie leczę, ale nie było możliwe połączenie wszystkich działań. Kocham naukę, ona jest dla mnie na pierwszym miejscu. Chcę wrócić do leczenia, jednak wiem, że przez naukę mogę pomóc milionom ludzi, jeśli wynajdziemy lek, który wejdzie na rynek. Wytłumaczyłem sobie, że nie leczę dziś jednego, kilku, kilkunastu pacjentów dziennie, dzięki czemu mogę swój czas przeznaczyć na naukę, a w ten sposób pomóc wielu innym. Mam nadzieję, że to się uda.

Dr hab. n. med. Jarosław Biliński pracuje w Klinice Hematologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych UCK WUM, jest założycielem, pomysłodawcą, współwłaścicielem i prezesem zarządu Human Biome Institute. W pracy naukowej zajmuje się tematyką z dziedzin hematologii, transplantologii klinicznej, immunologii, metagenomiki, genetyki i odpowiedzi przeciwnowotworowej, mikrobiomu jelitowego i jego oddziaływań z gospodarzem.

Posłuchaj całej rozmowy z dr. hab. Jarosławem Bilińskim: