Naukowcy z Instytutu Genetyki Człowieka: „Chcemy, by nasze badania przyczyniły się do rozwoju nowych terapii”

Instytut Genetyki Człowieka Polskiej Akademii Nauk (IGC PAN) jest znany nie tylko w Polsce, ale i na świecie. Wchodzicie w głąb biologii molekularnej, chcąc poznać m.in. przyczyny nowotworów czy chorób rzadkich, by potem było możliwe ich skuteczne leczenie?

W centrum naszego zainteresowania jest genetyka, epigenetyka oraz wiele innych obszarów, które wchodzą w zakres biologii molekularnej. Składamy te obszary jak puzzle, żeby poznać człowieka i jego choroby, a genetyka jest punktem wyjścia do naszych badań. Badamy zarówno choroby rzadkie, np. pierwotną dyskinezę rzęsek (primary ciliary dyskinesia, PCD), stożek rogówki, rzadkie zaburzenia determinacji płci, rzadkie nowotwory, jak i choroby częste, choroby sercowo-naczyniowe, choroby zapalne jelit, czy powszechnie występujące nowotwory. Stanowią ważny problem medyczny i społeczny. Naszym celem jest jak najlepsze ich poznanie ora, ich podłoża molekularnego. Prowadzimy badania genetyczne i epigenetyczne, a następnie analizy funkcjonalne, żeby dostarczyć wiedzy na temat tych chorób, co pozwoli nam stworzyć narzędzia i algorytmy do ich diagnostyki. Dzięki temu skróci się czas oczekiwania pacjenta na prawidłowe rozpoznanie i właściwe leczenie. Chcemy również, aby wyniki naszych badań przyczyniły się do rozwoju nowych terapii.

Niedawno na łamach prestiżowego magazynu Nature Communications ukazał się artykuł prezentujący wyniki badań prof. Macieja Giefinga, dyrektora IGC PAN, które mogą zrewolucjonizować leczenie chłoniaka Hodgkina. Jaką rolę odgrywają badania genetyczne w diagnostyce chorób nowotworowych?

Genom komórek nowotworowych jest bardzo złożony, a obraz molekularny chorób nowotworowych – zróżnicowany. Dlatego badania genetyczne są bardzo ważne. Dzięki nim lepiej poznajemy te choroby i dostarczamy wiedzy, którą możemy przełożyć na diagnostykę. Każdy nowotwór zaczyna się od zmiany – aberracji genetycznej, ale w trakcie rozwoju nowotworu dochodzi do powstawania nowych, kumulujących się aberracji genetycznych. Często tych zmian jest tak wiele, że nie jest łatwo jednoznacznie stwierdzić, które z nich rzeczywiście przyczyniły się do powstania nowotworu, a które powstały niejako „przy okazji” intensywnych podziałów komórek nowotworowych.

Czytaj też:
Prof. Jan Lubiński: Wszyscy powinni przebadać swoje geny

Prof. Maciej Giefing wraz z zespołem z Zakładu Genetyki Nowotworów w IGC PAN w ramach współpracy międzynarodowej m.in. z badaczami z Instytutu Genetyki Człowieka Uniwersytetu w Ulm oraz z Max-Delbrück Center for Molecular Medicine w Berlinie prowadzili prace nad znaczeniem mutacji w genie IRF4 dla rozwoju chłoniaka Hodgkina. To przykład tego, że nawet bardzo mała zmiana w sekwencji DNA może mieć poważne konsekwencje – istotna jest nie tyle wielkość zmiany, ale przede wszystkim jej konsekwencje. Naukowcy wykazali, że mała zmiana w genie kodującym białko o tej samej nazwie powoduje w nim zamianę zaledwie pojedynczego aminokwasu. Białko IRF4 jest odpowiedzialne za regulację działania wielu różnych genów, ale pod wpływem zmiany tego jednego aminokwasu zaczyna rozpoznawać i regulować inną pulę genów niż białko prawidłowe. A to z kolei przeprogramowuje prawidłowy limfocyt B i przekształca go w komórkę chłoniaka.

W Instytucie były prowadzone również badania dotyczące genetycznych podstaw mukowiscydozy.

Mukowiscydoza jest najczęściej występującą w populacji europejskiej chorobą uwarunkowaną genetycznie, związaną z mutacją pojedynczego genu. Zwykle rodzice dziecka to osoby zdrowe, będące nosicielami mutacji. Gdy dziecko odziedziczy zmutowany gen po matce i po ojcu, dochodzi do rozwoju mukowiscydozy. Szacuje się, że jedna na 25 osób jest nosicielem zmutowanego genu. Obecnie znanych jest ponad 800 mutacji w genie CFTR.

Badania nad mukowiscydozą zostały zainicjowane w latach 90. przez prof. Michała Witta, poprzedniego dyrektora Instytutu. Standardowe testy diagnostyczne mukowiscydozy, tzw. testy paskowe, zostały opracowane na bazie badań populacji z Europy Zachodniej. Badania prowadzone w Instytucie pokazały, że populacja polskich chorych z mukowiscydozą ma specyficzny profil mutacji genu CFTR, co pozwoliło opracować modelowy system diagnostyki molekularnej mukowiscydozy dla populacji polskiej.

Instytut pracuje również nad pierwotną dyskinezą rzęsek (PCD), rzadką chorobą genetyczną.

Pierwotna dyskineza rzęsek jest nazywana chorobą nieruchomych rzęsek. Rzęski występują na tzw. komórkach orzęsionych obecnych m.in. w układzie oddechowym. Ich rolą jest przesuwanie śluzu wraz z bakteriami, które na bieżąco powinny być ewakuowane z dróg oddechowych. Jeśli rzęski są nieruchome lub poruszają się w sposób nieprawidłowy, dochodzi do nawracających infekcji górnych dróg oddechowych oraz innych nieprawidłowości. Objawy PCD są niespecyficzne, można pomylić ją z innymi chorobami np. z mukowiscydozą. Obecnie znamy około 50 genów, odpowiedzialnych za tę chorobę. Celem badań zespołu prof. Ewy Ziętkiewicz jest odkrycie nowych genów wywołujących PCD, nowych mutacji w znanych genach PCD oraz określenie funkcji tych genów i skutków mutacji, celem poprawy diagnostyki. Zespół prof. Ziętkiewicz wykorzystuje zaawansowane metody obrazowania mające na celu analizę budowy i ruchu rzęsek. Wykorzystuje też ciekawy model zwierzęcy – płazińce, czyli robaki z rodzaju Planaria, które poruszają się dzięki rzęskom – bardzo podobnym do ludzkich – znajdującym się na stronie brzusznej robaka. Karmione są one wątróbką, w której „przemyca” się cząsteczki, zmieniające ekspresje badanych genów. Następnie obserwuje się robaki, jak się poruszają: prawidłowo czy mniej sprawnie. Dzięki tym badaniom możemy sprawdzić, czy geny, które podejrzewamy o udział w PCD faktycznie zmieniają funkcjonowanie rzęsek.

Pani zainteresowania naukowe obejmują badania genetyczne i epigenetyczne nad ostrą białaczką limfoblastyczną (acute lymphoblastic leukemia, ALL), najczęstszym nowotworem wieku dziecięcego.

Interesuje nas podtyp ostrej białaczki limfoblastycznej, wywodzący się z prekursorów limfocytów T, czyli z komórek, które powinny prawidłowo rozwinąć się w dojrzałe limfocyty T, ale wskutek różnych aberracji nie przekształcają się w prawidłowe limfocyty T. Zatrzymują się na niedojrzałym etapie i nie pełnią swoich funkcji, jednak zyskują zdolność do intensywnych podziałów. Jeżeli w organizmie pojawia się bardzo dużo nieprawidłowych prekursorów limfocytytów T, to stanowią one zagrożenie dla całego organizmu. Podtyp T-ALL, czyli ostra białaczka limfoblastyczna T-komórkowa, stanowi zaledwie 15% wszystkich przypadków białaczki ALL. To jest choroba, która nieleczona w krótkim czasie prowadzi do śmierci. Jest ona jeszcze niewystarczająco poznana, ale wiemy, że jest bardziej agresywna w porównaniu do innych podtypów ALL. U niektórych pacjentów dochodzi do oporności na leczenie i do nawrotu choroby. Te dwie kwestie interesują nas najbardziej, ponieważ jeśli dojdzie do wznowy, czyli do nawrotu, to szanse na wyleczenie pacjenta są niezbyt duże, około 70 proc. dzieci umiera. Dlatego chcemy jak najlepiej poznać T-ALL oraz znaleźć takie cechy komórek białaczkowych, które będzie można wykorzystać jako markery złej prognozy. Obecnie powszechnie stosowanym sposobem oceny ryzyka w T-ALL jest sprawdzanie, jak pacjent odpowiada na terapię, poprzez tzw. monitorowanie minimalnej choroby resztkowej – w trakcie leczenia badany jest poziom komórek białaczkowych. Pacjenci, u których poziom choroby resztkowej utrzymuje się długo, są najbardziej zagrożeni nawrotem. Ale monitorowanie choroby resztkowej wymaga czasu – odbywa się w trakcie kilku pierwszych tygodni leczenia. My szukamy takich markerów, które już przy rozpoznaniu T-ALL pozwolą wskazać pacjentów najbardziej zagrożonych nawrotem, a przez to pozwolą od samego początku objąć ich bardziej intensywnym lub jeśli to możliwe – celowanym leczeniem.

Obecnie realizujemy nowy projekt we współpracy z Uniwersytetem Medycznym w Łodzi i Politechniką Śląską. Badania mają na celu poznanie mechanizmów, które prowadzą do nawrotu choroby. Chcemy prześledzić ewolucję białaczki: od diagnozy do wznowy, co zmieniło się w komórkach, jak zmieniły one swoje funkcjonowanie, dlaczego nabrały bardziej agresywnego fenotypu, nie dały się wyeliminować i doprowadziły do wznowy.

Do tego celu wykorzystujemy analizę ekspresji genów na poziomie pojedynczych komórek.

W ubiegłym roku za prace nad ostrą białaczką limfoblastyczną została Pani uhonorowana Nagrodą Naukową Miasta Poznania.

To nagroda za cykl pięciu prac, opublikowanych w latach 2021-22. Dotyczyły one badań naszego zespołu głównie nad znaczeniem miRNA w T-ALL. Wiedzę z tych prac wykorzystujemy obecnie w naszych kolejnych badaniach – łączymy wiedzę na temat roli miRNA w T-ALL z innymi poziomami biologii T-ALL, które teraz badamy. Prowadzimy tzw. badania multiomiczne – całościowe (badamy genom, transkryptom, transkryptom miRNA, metylację DNA) posługując się dodatkowo algorytmami uczenia maszynowego, czyli sztuczną inteligencją, aby lepiej wykorzystać potencjał tych danych. W tym zakresie współpracujemy z bioinformatykami z Politechniki Śląskiej.

Została już opatentowana opracowana w Instytucie innowacyjna metoda wykrywania genetycznej predyspozycji do nowotworów piersi.

Większość nowotworów powstaje na skutek zmian genetycznych, które pacjent nabywa w czasie życia. Około 10 proc. nowotworów rozwija się w wyniku predyspozycji genetycznych. Metoda opracowana przez zespół prof. Andrzeja Pławskiego z Innowacyjnego Centrum Medycznego IGC PAN pozwala wykrywać mutacje w dwóch genach, które warunkują zachorowania na nowotwór piersi w bardzo młodym wieku i o agresywnym przebiegu. Metoda została opatentowana i ma duży potencjał wykorzystania w praktyce. Ważne jest, żeby identyfikować tych pacjentów z predyspozycją do zachorowania na nowotwór, ponieważ należy objąć ich odpowiednią profilaktyką. Niedawno w Instytucie uruchomiliśmy Centrum Transferu Technologii, czyli jednostkę, która będzie nas wspierać w komercjalizacji wyników naszych badań, co pozwoli na szybsze ich przełożenie na korzyści dla społeczeństwa.

W ostatnich latach obserwujemy dynamiczny rozwój diagnostyki genetycznej. Jak Pani ocenia rozwój biologii molekularnej w Polsce?

Z perspektywy mojego doświadczenia, m.in. jako recenzenta prac doktorskich, które stanowią zwykle część większego projektu naukowego, często jestem pod dużym wrażeniem dociekliwości naukowej, wykorzystywania wielu nowoczesnych metod i modeli badawczych. Uważam, że są w Polsce zespoły naukowe, które stawiają ważne pytania naukowe i właściwie identyfikują istotne dla społeczeństwa problemy badawcze. Wśród osób recenzujących projekty naukowe np. dla NCN dość powszechna jest opinia, że jest znacznie więcej bardzo dobrych projektów, zasługujących na finansowanie, niż pozwalają na to możliwości agencji finansujących badania.

Czytaj też:
Mówią Rektorzy: idziemy w stronę omiki, czyli medycyny przyszłości. To zmieni sytuację pacjentów

Niestety, nauka w Polsce jest wciąż bardzo niedofinansowana, co nie pozwala w pełni wykorzystać potencjału naukowców i jednostek badawczych w naszym kraju. Mimo to, prace polskich badaczy, również z naszego Instytutu, są publikowane w renomowanych czasopismach naukowych, choć takich bardzo dobrych badań, przy lepszym finansowaniu mogłoby być znacznie więcej. Konieczne jest utrwalenie przekonania, również wśród osób decydujących o przydziale funduszy na badania, że finansowanie nauki na najwyższym poziomie to dobra inwestycja, która przekłada się na korzyści dla społeczeństwa i dla rozwoju gospodarczego. Cieszy natomiast fakt, że w wielu ośrodkach klinicznych – zajmujących się opieką nad pacjentami – są już coraz bardziej dostępne badania genetyczne nowej generacji. To niezwykle ważne, zwłaszcza w przypadku chorób rzadkich i nowotworowych.

Czy dzięki genetycznym badaniom naukowym nadchodzi era medycyny spersonalizowanej?

Zdecydowanie tak. Nieustanny rozwój nowych metod, które są wykorzystywane w wielu obszarach badań nad chorobami człowieka, pokazują obraz choroby zwykle bardziej złożony niż moglibyśmy przepuszczać. Ale świadomość tej złożoności i różnorodności jest bardzo ważna, szczególnie w przypadku chorób nowotworowych. Dziś wiemy, że pacjenci z pozornie tym samym typem nowotworu, na poziomie molekularnym różnią się między sobą – ich nowotwory się różnią, więc nie powinny być leczone w ten sam sposób. Dzięki tej wiedzy możemy rozwijać medycynę personalizowaną.

Dr hab. Małgorzata Dawidowska, prof. IGC PAN, zastępca dyrektora ds. naukowych Instytutu Genetyki Człowieka Polskiej Akademii Nauk w Poznaniu.

Czytaj też:
Krystyna Wechmann dla Newsmed: Profilaktyka i genetyka to dziś priorytet w onkologii