Przeszczep bakterii z jelit lekiem na koronawirusa? Nowatorskie badanie naukowców z WUM

Katarzyna Pinkosz: Duże nadzieje w leczeniu COVID-19 są wiązane z osoczem ozdrowieńców. Takie leczenie wydaje się oczywiste. Ale pana zespół dostał właśnie grant Agencji Badań Medycznych na leczenie chorych przeszczepami bakterii jelitowych. Skąd pomysł, że przed ciężkim przebiegiem COVID-19 można się ustrzec dzięki przeszczepom bakterii, mówiąc wprost: kałowych?

Dr n. med. Jarosław Biliński: Od 6 lat zajmuję się przeszczepami mikrobioty jelitowej, czyli bakterii jelitowych, głównie u pacjentów z białaczkami, chłoniakami, których poddajemy przeszczepianiu szpiku. Jednym z bardzo poważnych powikłań po przeszczepieniu szpiku jest tzw. choroba przeszczep przeciw gospodarzowi: komórki szpiku dawcy atakują komórki osoby, której przeszczepiliśmy szpik. Oporna choroba przeszczep przeciw gospodarzowi w 100 procentach prowadzi do śmierci. U tych pacjentów już stosowaliśmy przeszczepy mikrobioty jelitowej i mieliśmy kilka przypadków całkowitego przywrócenia pacjenta do zdrowia. A były to osoby, u których nie było już właściwie opcji leczenia. Przy pierwszym takim pacjencie cały nasz zespół aż płakał, gdy to leczenie się powiodło.

To był stan, który mógł się skończyć śmiercią?

Tak. I to u tych pacjentów dzięki przeszczepom bakterii jelitowych udało się doprowadzić do całkowitej remisji. Mikrobiota jelitowa została określona kolejnym organem ludzkiego organizmu. Nie tylko trawi, metabolizuje, ale też uczestniczy w grze immunologicznej. Liczba komórek bakteryjnych dziesięć razy przewyższa liczbę komórek, z których jest zbudowane nasze ciało. To potężny organ.

Skąd jednak pomysł na przeszczepy mikrobioty jelit w przypadku chorych na COVID-19?

Mikrobiota jelitowa ma ogromne znaczenie dla sterowania całym układem odpornościowym. W jelitach znajduje się ok. 10 bilionów komórek bakteryjnych – to potężna pula tzw. antygenów, czyli cząsteczek, które nasz układ odpornościowy rozpoznaje. W ścianie jelit znajdują się też limfocyty, czyli komórki odpornościowe. Bakterie jelitowe z nimi „rozmawiają”, czyli wymieniają się cząsteczkami, białkami, uczą je, jak rozmawiać z innymi komórkami naszego organizmu i kiedy rozpoznawać je jako własne i tolerować, a kiedy jako obce i atakować. Ta „rozmowa” antygenów bakteryjnych i komórek odpornościowych ciągle, w tzw. toniczny sposób stymuluje inne komórki do odpowiednich reakcji.

Udowodniono, że nieprawidłowy skład bakterii jelitowych powoduje, że w tkance płucnej, głównie w pneumocytach, znacznie spada ilość genów interferonowych, odpowiadających za odporność przeciw wirusom. Już wcześniejsze obserwacje u pacjentów z infekcjami spowodowanymi grypą oraz koronawirusami SARS i MERS udowodniły, że nieprawidłowa mikrobiota jelitowa znacznie predysponuje do tych zakażeń. Na modelu mysim wykazano, że przywrócenie prawidłowego składu mikroflory jelitowej za pomocą transplantacji mikrobioty zwiększa ekspresję właśnie genów interferonowych i przywraca odporność przeciwwirusową.

Ciężkich stanów pacjenta, włącznie z niewydolnością oddechową, w przebiegu COVID-19 nie powoduje sam koronawirus SARS-CoV-2. To nie on niszczy tkankę płucną, tylko „nakręcający się” układ odpornościowy, który reaguje na wirusa trochę jak ogłupiały. Nie wiadomo, dlaczego niektóre osoby mają bardzo ciężkie objawy, a inne nie, jednak już pierwsze obserwacje i analizy bioinformatyczne u pacjentów z Chin wykazały, że osoby, u których doszło do ciężkich objawów, miały bardzo zaburzony skład bakterii jelitowych, który „mówił” układowi odpornościowemu:„atakuj, ciągle!”

Kto ma dostać przeszczep mikrobioty w waszym badaniu?

Osoby zagrożone ciężkim przebiegiem COVID-19. U osób zakażonych i przyjętych do szpitali będziemy przeprowadzać badania pod kątem ryzyka pojawienia się burzy cytokinowej. Gdy w badaniach z krwi będzie widoczna narastająca liczba cytokin prozapalnych, czyli zobaczymy, że układ odpornościowy za bardzo się „nakręca”, będziemy proponować pacjentom transplantację mikroflory jelitowej w postaci podawania kapsułek z bakteriami jelitowymi. Oczywiście pacjenci będą również dostawać standardowe leczenie, takie jak w COVID-19 stosuje dany ośrodek. Zobaczymy, czy dodanie bakterii jelitowych od zdrowych dawców spowoduje, że proces zapalny zacznie szybciej się wyciszać i nie dojdzie u tych pacjentów, którzy dostaną kapsułki z mikrobiotą, do zaostrzenia w porównaniu do pacjentów, którzy otrzymają placebo.

Skąd bierze się zdrową florę jelitową do przeszczepu? I czy na pewno jest zdrowa? Nie ma ryzyka, że po takim przeszczepie kałowym pacjent się czymś zakazi?

Powołaliśmy do życia spółkę Human Biome Institute, która jest spin-offem Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego; szukamy super zdrowych osób, które mogłyby być dawcami. Na podstawie bardzo rozbudowanej ankiety kwalifikujemy takie osoby. Ponad 80 proc. osób odpada już na etapie ankiety. Ci, którzy pozostają, są badani przez lekarza, wykonujemy im też dwukrotnie bardzo rozbudowany panel badań z krwi i kału. Taka osoba nie może mieć rozpoznanej żadnej choroby przewlekłej, nie mogła stosować antybiotyków przez ostatnie 3-6 miesięcy, nie może mieć żadnych schorzeń przewodu pokarmowego, infekcji, chorób, które mogą być dziedziczone czy przekazywane. To musi być człowiek odżywiający się zdrowo, nie chorujący. Ostatecznie w rekrutacji dawców przechodzi 4-6 proc. tych, którzy pierwotnie się do nas zgłaszają.

Od tak wyselekcjonowanych osób zaczynamy zbierać kał i wytwarzamy z niego w specjalnej procedurze preparaty mikrobioty jelitowej do przeszczepienia. Wytwarzamy zawiesinę, którą można podawać w specjalnym zestawie (strzykawce z drenami i kranikami) bezpośrednio do przewodu pokarmowego poprzez sondę, gastroskop lub kolonoskop. Zaczynamy też wytwarzać kapsułki, które będą uwalniać się w jelitach. Głównie to właśnie te kapsułki będą podawane pacjentom z COVID-19.

Można będzie kupić takie kapsułki?

Tylko przez podmioty lecznicze, szpitale, gabinety lekarskie. Nie chcemy, by ktoś mógł kupić takie kapsułki i użyć samowolnie, we wskazaniu, które nie jest udowodnione, żeby sobie nie zaszkodził. Normalnie takie kapsułki będą stosowane głównie w zakażeniach Clostridioides difficile, czyli ciężkim zapaleniu jelit oraz we wskazaniach eksperymentalnych, kiedy to trzeba będzie uzyskać zgodę komisji bioetycznej. Jest ich wiele, np. nieswoiste zapalenia jelit (choroba Crohna czy wrzodziejące zapalenie jelita grubego), zespół jelita drażliwego, ale także choroby reumatyczne, neurologiczne i wiele innych. Również takie kapsułki chcemy podawać pacjentom zagrożonym ciężkim przebiegiem COVID-19.

Taki preparat może zaszkodzić?

Oczywiście. Wiele ośrodków na świecie próbuje wykonywać preparaty mikroflory jelitowej, jednak często oszczędza na badaniach i robi minimum. Wytwarza je także w słabych laboratoriach, bez dochowania odpowiednich standardów. Były już doniesienia o przypadkach sepsy spowodowanych bakteriami antybiotykoopornymi, które zostały przeszczepione w tych preparatach, bo nie badano ich w sposób właściwy. U nas badanie dawców, preparatu, technologia wytwarzania są, mogę śmiało powiedzieć, w czołówce światowej.

Kiedy zaczynacie badania w COVID?

Chcielibyśmy, by pierwsi pacjenci byli włączani do badania od października-listopada tego roku. Badanie potrwa rok, chcemy włączyć 366 pacjentów, z których połowa dostanie preparat mikrobioty jelitowej, a połowa placebo. Na koniec przyszłego roku chcemy zaprezentować pierwsze wyniki.

Ciężej chorują osoby, które mają nieprawidłową florę bakteryjną. Co robić, by była zdrowsza? Można już teraz zadbać o to, żeby nie mieć ciężkiego przebiegu COVID?

Zawsze warto dbać o zdrową mikrobiotę: zdrowo się odżywiać, być aktywnym fizycznie, mieć prawidłowe BMI, unikać przyjmowania antybiotyków. Niby banały, a jednak klucz do uniknięcia wielu chorób.

Warto przyjmować probiotyki z apteki?

Niektóre działają, inne nie. Generalnie probiotyki są korzystne, jednak trzeba je długotrwale przyjmować, by zmienić skład mikrobioty jelitowej. A jej przeszczepianie to podanie od razu dużego ładunku wszystkich bakterii jelitowych. Od razu mają szansę się zasiedlić.

Każdy taki preparat pochodzi od innej osoby, a to oznacza, że ma też inny skład. Skąd wiadomo, że na pewno jest dobry?

Wiele firm próbuje hodować mikrobiotę, jednak wyniki podawania takich leków są gorsze niż przeszczepy całego zestawu bakterii jelitowych. De facto nie do końca wiemy, co podajemy pacjentowi. Dokładnie sprawdzamy, by nie przekazać niczego złego. Jednak podajemy cały zestaw bakterii, wirusów, białek, substancji które są u zdrowego człowieka. Dzięki nowym technologiom sekwencjonowania genowego możemy dokładnie sprawdzić, jakie szczepy bakteryjne znajdują się w preparacie, jakie wirusy, jakie metabolity, białka, geny, jednak w tym, co podajemy, znajdują się też inne substancje, pewnie bardzo wielu z nich jeszcze nie scharakteryzowano. Nie wiemy jeszcze, co dokładnie znajduje się w tej mikrobiocie i co faktycznie działa. Szukamy super zdrowych osób, bo wtedy ich mikrobiota też jest zdrowa. Z zasady zdrowa mikrobiota na tę chorą działa bardzo dobrze. Okazuje się, że ta flora wszczepia się tym lepiej, im bardziej wyjałowiony jest przewód pokarmowy biorcy. W nawrotowej postaci zakażeń Clostidioides difficile, skuteczność tej metody wynosi 90 proc. Nie ma na świecie leku z takimi wynikami w wielu chorobach, a co dopiero w chorobie, która jest tak wyniszczająca i oporna na dotychczasowe leczenie.

Gdy proponuje pan pacjentowi taką metodę leczenia to reaguje pozytywnie, czy raczej z obrzydzeniem?

Sam na początku obawiałem się, że to będzie obrzydliwe. Dopóki nie zrobiłem pierwszego zabiegu. Pacjenci, którym proponuję takie leczenie, są bardzo chorzy. Godzą się na wszystko, byle im pomogło. Oczywiście pytają, jak to będzie wyglądać, jednak po zabiegu mówią, że nie było czego się bać. A kapsułki są najbardziej pożądaną metodą leczenia. Na kapsułki pacjenci godzą się bez problemu.

To kapsułki dojelitowe?

Doustne z uwalnianiem w jelitach - przyjmuje się je jak probiotyk, tylko w naszym przypadku flora bakteryjna będzie głęboko zamrożona. Będzie to wyglądało jak kostki lodu. Według naszych wyliczeń, powinno się podać ok. 60 gram mikrobioty w roztworze, udało się nam to skondensować w 60-80 kapsułkach. Terapia za pomocą wlewu ze strzykawki do gastroskopu lub kolonoskopu trwa 5 minut. W przypadku kapsułek pacjent przez 2-3 godziny będzie musiał połykać takie kostki lodu.

Doświadczenie mamy bardzo dobre – badanie, które przeprowadziliśmy wspólnie z prof. Grzegorzem Basakiem, dr Pawłem Grzesiowskim i kolegami z Kliniki Hematologii WUM było pierwszym badaniem prospektywnym na świecie oceniającym zastosowanie mikrobioty jelitowej w dekolonizacji bakterii antybiotykoopornych. Aż 30 proc. chorych poddawanych przeszczepowi szpiku jest skolonizowanych bakteriami antybiotykoopornymi. Prowadzi to dwukrotnie częściej do zgonów pacjenta w ciągu 2 lat po przeszczepieniu szpiku, co jest spowodowane głównie infekcjami i chorobą przeszczep przeciw gospodarzowi. Zastosowanie preparatu mikrobioty jelitowej w 60-100 proc., w zależności od bakterii, usuwało antybiotykooporne bakterie z przewodu pokarmowego. To było pierwsze prospektywne badanie na świecie, cytowane już niemal 150 razy od czasu opublikowania. Cieszymy się, że udało się taką pionierską pracę wykonać w Polsce. Rozwijamy ten temat na wielu płaszczyznach. Mamy nadzieję, że w ten sposób uda się nam też pomóc pacjentom z COVID-19.