Kiedy geny decydują o życiu

Rak płuca jest chorobą o wysokim ryzyku zgonu. Pięć lat po wykryciu choroby żyje zaledwie 10-15 proc. chorych. Tak jest zarówno w USA, jak i w Unii Europejskiej – podkreślali uczestnicy debaty „Wprost” – „Potrzeby diagnostyczne i terapeutyczne pacjentów z rakiem płuca w Polsce”. To najczęściej diagnozowany nowotwór złośliwy oraz najczęstsza przyczyna zgonu z powodu nowotworu złośliwego w Polsce – w ubiegłym roku zarejestrowano ok. 22 tys. nowych zachorowań i ok. 20 tys. zgonów. Zachorowalność wśród mężczyzn w ostatnich latach zmniejsza się, ale niestety rośnie wśród kobiet. Pali coraz więcej Polek. A palenie to główny czynnik ryzyka raka płuca. Wśród mężczyzn ze zdiagnozowanym nowotworem tego narządu 95 proc. to palacze. Pozostali to w większości bierni palacze. W ubiegłym roku raka płuca wykryto u 7600 Polek, podczas gdy dziesięć lat temu liczba ta wynosiła 4800. Podobne tendencje dotyczą umieralności – liczba zgonów z powodu raka płuca u mężczyzn zmniejszyła się w ostatniej dekadzie, podczas gdy u kobiet jest obecnie najczęstszą przyczyną śmierci z powodu nowotworów.

Wcześnie wykryć i wyciąć guz

U większości chorych rak płuca jest rozpoznawany w stadium zaawansowanym. Ten rodzaj nowotworu ma agresywny przebieg, daje często przerzuty i może być oporny na leczenie konwencjonalne. Podstawową metodą leczenia chorych we wczesnych stopniach zaawansowania jest chirurgiczne usunięcie guza – najczęściej razem z płatem płuca i okolicznymi węzłami chłonnymi (śródpiersia). Nie należy bać się noża. Pacjenci niestety często odmawiają zgody na operację, bo boją się, że „nowotwór dostanie powietrza”, a jest to zwykły zabobon. U tych wszystkich, u których chirurgia jest możliwa, trzeba ją koniecznie zastosować. U chorych niekwalifikujących się do zabiegu z powodu zbyt zaawansowanej miejscowo choroby leczeniem z wyboru jest radioterapia lub skojarzona chemioradioterapia. W ciągu ostatnich 20 lat zdecydowanie wzrosło znaczenie chemioterapii dzięki coraz lepszym lekom. W wielu przypadkach najskuteczniejsza jest terapia skojarzona, tzn. z wykorzystaniem chirurgii, radioterapii oraz chemioterapii. Najnowocześniejsze, innowacyjne leczenie polega na zastosowaniu u pacjentów z rakiem płuca terapii dostosowanych do genetycznej specyfiki nowotworu, czyli ukierunkowanej molekularnie, oraz immunoterapii.

„Potrzeby diagnostyczne i terapeutyczne pacjentów z rakiem płuca w Polsce”​

Prof. Paweł Krawczyk - biolog molekularny, kierownik Pracowni Immunologii i Genetyki Katedry i Kliniki Pneumonologii, Onkologii i Alergologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie

Ważne jest, by pacjenta zdiagnozować molekularnie, po to, by umożliwić mu dostęp do leczenia spersonalizowanego. Wygląda to dzisiaj w Polsce i dobrze, i źle. Bo mamy kilka wysoko wyspecjalizowanych laboratoriów, będących w stanie wykonać wszystkie badania genetyczne, które powinny być wykonane u chorych na raka płuca. Takie wyspecjalizowane laboratoria są we wszystkich dużych miastach. To wystarczy, bo na raka płuca choruje ok. 22 tys. ludzi rocznie, z czego predyspozycje genetyczne do pewnych rodzajów terapii może mieć 6-7 tys. z nich. Również poziom wykształcenia naszych diagnostów laboratoryjnych odpowiada światowym standardom. Są jednak dwa inne problemy. Pierwszy to ten, że w Polsce są dostępne dla chorych na raka płuca tylko trzy leki ukierunkowane molekularnie. I wszystkie trzy są ukierunkowane na ten sam cel molekularny, czyli na nieprawidłowe białko EGFR. W związku z tym w Polsce wykonuje się wyłącznie diagnostykę genu EGFR. I nic poza tym. U chorego z przerzutami bądź z guzem miejscowo zaawansowanym onkolog lub pulmonolog powinien zlecić badanie mutacji w genie EGFR. Jeżeli okaże się, że ta mutacja jest obecna, to wówczas chory może być leczony jednym z tych trzech dostępnych leków. Diagnostykę taką przeprowadza się tylko u chorych na raka niedrobnokomórkowego o utkaniu niezawierającym komórek raka płaskonabłonkowego (najczęściej raka gruczołowego). Na świecie już od czterech lat są dostępne leki ukierunkowane molekularnie na drugi nieprawidłowy szlak, który pojawia się u chorych na raka gruczołowego. Mowa o nieprawidłowym białku ALK, które powstaje w wyniku rearanżacji genu ALK. W Polsce nie jest refundowane leczenie kryzotynibem, a chorych nie stać na jego zakup. Na świecie poza tym lekiem są już dostępne leki kolejnej generacji blokujące nieprawidłowe białko ALK (cerytynib czy alektynib). Od 2012 r. cała UE, z wyjątkiem Malty, korzysta z terapii kryzotynibem. Ten lek można byłoby zastosować u małej, czteroprocentowej grupy chorych. Oznacza to, że tylko ok. 70 pacjentów rocznie w Polsce byłoby poddawanych tego rodzaju terapii. Ponieważ lek nie jest refundowany, badania rearanżacji genu ALK nie wykonujemy rutynowo, najwyżej w ramach badania klinicznego. Takich leków nierefundowanych w Polsce w innych nowotworach, w tym również w raku płuca, jest bardzo dużo. Jednym z takich leków jest lek antyangiogenny nintedanib stanowiący alternatywę dla chorych na raka płuca leczonych terapią drugiego rzutu. I są niestety sytuacje, kiedy chory ma wykrytą mutację, a mimo to nie jest u niego stosowana terapia ukierunkowana molekularnie. Prawie wszyscy chorzy w Polsce mają dostęp do diagnostyki molekularnej w kierunku mutacji genu EGFR. Wykrywamy 450-500 chorych z mutacją genu EGFR w skali kraju rocznie. Ale leczonych jest tylko nieco ponad 200, a więc mniej więcej połowa. Dlaczego? Bo większość chorych jest diagnozowana w jednym ośrodku, a potem są oni kierowani do innego, ale już wynik nie wędruje za nimi do drugiego szpitala ani nie są oni informowani o wyniku badania genetycznego. Gdzieś ten wynik ginie. Drugi problem to ten, że w niektórych ośrodkach preferuje się chemioterapię, bo nie ma tam programu lekowego na odpowiednie leki ukierunkowane molekularnie. W efekcie chory dostaje chemioterapię zamiast leku ukierunkowanego molekularnie, który mógłby wydłużyć mu życie i poprawić jego jakość.

Prof. Rodryg Ramlau - kierownik Katedry i Kliniki Onkologii Szpitala Klinicznego Przemienienia Pańskiego Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu

W diagnostyce raka płuca kluczowa jest ocena, czy danego pacjenta możemy poddać leczeniu radykalnemu, czy też chorego należy skierować do dalszych badań diagnostycznych albo do leczenia systemowego. Za tym również idzie konieczność wykonania wysokospecjalistycznej diagnostyki, w tym diagnostyki molekularnej. W mojej ocenie leczenie radykalne, czyli chirurgiczne usunięcie guza, daje jedyną szansę na pełne wyleczenie. Jeśli chodzi o chirurgię, to system organizacyjny polskich oddziałów torakochirurgicznych jest wzorcowy. Liczba oddziałów w przeliczeniu na liczbę mieszkańców jest u nas zadowalająca pod względem postępowania torakochirurgicznego. Jedyny problem polega na tym, żeby chorzy wcześnie trafiali do specjalistycznych ośrodków – chodzi o to, by moment rozpoznania był adekwatny do możliwości postępowania chirurgicznego. Obecnie większość pacjentów jest leczona w ośrodkach specjalizujących się w operacjach raka płuca – procedury NFZ wymuszają wykonywanie zabiegów w obrębie płuca i klatki piersiowej wyłącznie w ośrodkach torakochirurgii. To oznacza, że w Polsce niemożliwe jest, by tak jak na przykład we Francji chirurg ogólny wykonywał tak skomplikowane zabiegi torakochirurgiczne.

Poseł Alicja Kaczorowska - sejmowa Komisja Zdrowia

Bardzo ważną sprawą w diagnostyce jest badanie patomorfologiczne, czyli ocena charakterystyki chorej tkanki pod mikroskopem. Rząd już pracuje nad opracowaniem takiego systemu, żeby diagnostyka, także dla terapii ukierunkowanych molekularnie, była finansowana ze środków publicznych. Mamy zaledwie 400 patomorfologów i chcemy zadbać, żeby było ich więcej. W ubiegłym roku na propozycję rezydentury w tej dziedzinie odpowiedziało w całej Polsce zaledwie dwóch lekarzy. Patomorfolog pracuje po 12 godzin na dobę, wpatrując się w mikroskop. To praca odpowiedzialna i żmudna. Tymczasem procedury diagnostyczne są niedopracowane i nie są finansowane w ramach NFZ. Patomorfolodzy są podwykonawcami – robią badania diagnostyczne na zlecenie poszczególnych szpitali i są przez te szpitale opłacani. Jest to problem, z którym wiąże się małe zainteresowanie tą specjalnością. Należy więc uporządkować kwestie dotyczące pracy patomorfologów. Eksperci w Ministerstwie Zdrowia pracują nad systemem skoordynowanej i kompleksowej terapii obejmującej również diagnostykę. Tylko wczesne wykrycie rozszerzone w uzasadnionych przypadkach o badanie molekularne i właśnie skoordynowana, kompleksowa i nowoczesna terapia nowotworów płuc w wyspecjalizowanych ośrodkach przez doświadczonych specjalistów dają szansę na długoletnie przeżycie lub nawet pełne wyleczenie.

Poseł Krzysztof Ostrowski - sejmowa Komisja Zdrowia

Będziemy mieli takie wyniki leczenia, jakie będziemy mieli kadry, sprzęt oraz jak będziemy zarządzać sprzętem i pieniędzmi. Nawet najbardziej specjalistyczny i dobrze wyposażony ośrodek onkologii, pulmonologii i torakochirurgii nie pomoże, jeśli choroba będzie za późno rozpoznana. Spójrzmy na kadry. W POZ lekarze, którzy często mają ponad 50 czy 60 lat, przyjmują 50-60 pacjentów dziennie. Trzeba wprowadzić takie zmiany, by praca w POZ stała się atrakcyjna, również dla młodych lekarzy. Lekarz POZ w ramach stawki, która jest przeznaczona na pacjenta, powinien mieć wyodrębnione pieniądze na diagnostykę, od której zależy dalszy sposób leczenia. Niestety lekarze oszczędzają na diagnostyce i nie zlecają jej w takim zakresie, w jakim jest potrzebna.

Szymon Chrostowski - prezes Polskiej Koalicji Pacjentów Onkologicznych

W moim przekonaniu ogromnym problemem jest to, że pieniądze na leczenie raka płuca w Polsce to zaledwie 2 proc. środków przeznaczonych na całą onkologię, mimo że to jest najczęściej występujący nowotwór. Zbyt dużo czasu upływa od zarejestrowania nowej terapii w UE do momentu refundowania jej w Polsce. Ta procedura powinna być skrócona. Mam przed sobą dokumenty rejestracyjne przynajmniej sześciu nowoczesnych leków onkologicznych – mówię o lekach zarejestrowanych w UE w 2012 r., więc nie jest to już w zasadzie leczenie nowoczesne, bo od tej chwili minęły cztery lata. A my nadal nie mamy dostępu do tych terapii. Jeśli chodzi o postęp w innowacyjności tworzenia nowych leków onkologicznych, opracowywanie nowych cząsteczek, to w raku płuca jest on największy. Szkoda, że te leki nie są dostępne dla polskich pacjentów.

Immunoterapia, czyli inhibitory PD-1 i PD-L1

Rak płuca to nowotwór złośliwy dróg oddechowych (oskrzeli i pęcherzyków płucnych). W zależności od rodzaju komórek nowotworowych wyróżnia się niedrobnokomórkowego raka płuca i drobnokomórkowego raka płuca. Ponad 85 proc. chorych to osoby z niedrobnokomórkowym rakiem płuca. Biorąc pod uwagę, że w większości przypadków chorobę rozpoznaje się w stadium zaawansowanym, zaledwie 10-15 proc. można leczyć chirurgicznie, a następnie u niektórych włączyć leczenie uzupełniające w postaci radio- i/ lub chemioterapii. Większości chorych pozostaje leczenie wyłącznie paliatywne, a szanse na przeżycie są niewielkie.

Leki stosowane w immunoterapii to leki nowej generacji, które działają na układ odpornościowy chorego w taki sposób, że lepiej potrafi on rozpoznawać komórki nowotworowe i je zabijać. Nowotwór „ukrywa się” przed komórkami układu immunologicznego – limfocytami. Leki immunokompetentne są w stanie odblokować reakcję układu immunologicznego na komórki nowotworowe. Preparaty te działają na receptor programowanej śmierci PD-1 lub jego ligand – PDL-1, co przywraca układowi odpornościowemu umiejętność rozpoznawania i niszczenia komórek nowotworowych. Receptor PD-1 jest receptorem immunoregulatorowym, zlokalizowanym na powierzchni komórek odpornościowych – limfocytów T. Po związaniu tego receptora ze specjalnym ligandem na powierzchni komórek nowotworowych dochodzi do anergii limfocytów T. Nowotwór może się wtedy swobodnie rozwijać. Nowe leki, nazywane inhibitorami PD-1 lub PD-L1, zostały tak opracowane, żeby do tego nie dopuścić. Leki immunokompetentne to najbardziej obiecujące leki, jakie pojawiły się ostatnio w leczeniu chorób nowotworowych. Immunoterapia może wydłużyć życie chorych z zaawanasowanymi nowotworami i poprawić jego jakość. Leki te mają inny profi l toksyczności, chorzy nie mają po nich nudności, wymiotów.

Są lepiej tolerowalne. W Polsce dla chorych na raka płuca nie jest dostępny (brak refundacji) żaden lek immunokompetentny, chociaż w Unii Europejskiej jeden lek został już zarejestrowany, a drugi pojawi się wkrótce. Lek jest stosowany do leczenia wszystkich chorych z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (zarówno płaskonabłonkowym, jak niepłaskonabłonkowym).

Inhibitory angiogenezy

W leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuc pojawiły się ostatnio nowe, innoowacyjne leki należące do grupy inhibitorów angiogenezy. Hamują one rozwój bogatej sieci naczyń krwionośnych zaopatrującej rozwijający się guz nowotworowy. Wśród leków tej grupy znajdują się: przeciwciało wycelowane w receptor VGFR 2 (ramucirumab) oraz potrójny inhibitor angiogenezy działający na receptory VEGFR, FGFR, PDGFR znajdujące się w śródłbonku naczyń guza (nintedanib). Są one stosowane w chemioterapii drugiego rzutu niedrobnokomórkowego raka płuc. Inhibitory angiogenezy dają możliwość przedłużenia przeżycia zwłaszcza u chorych wcześnie progresujących w pierwszej linii leczenia.