CAR-T, czyli przełom

Terapia CAR-T to największe odkrycie i nadzieja w onkologii ostatnich lat. Mówi się o niej jako o immunoterapii trzeciej generacji. To połączenie immunoterapii, czyli wykorzystania własnego układu odpornościowego chorego, z terapią genetyczną. Na razie zostały zarejestrowane przez agencje leków – amerykańską FDA (Food and Drug Administration) i europejską EMA (European Medicines Agency) dwie terapie CAR-T. Eksperci mówią o nich jako o nadziei dla tych chorych, dla których nadziei już nie było.

Oporna białaczka

Wszystko zaczęło się od ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL): to najczęstsza choroba nowotworowa u dzieci; u dorosłych występuje rzadziej. – „W Polsce zachorowuje na nią ok. 250 dzieci rocznie, jednak znakomita większość jest całkowicie wyleczona dzięki standardowej chemioterapii” – mówi prof. Wiesław Jędrzejczak z Kliniki Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. U niektórych jednak choroba albo od początku nie poddaje się leczeniu albo nawraca mimo kolejnych prób terapii, włącznie z przeszczepieniem szpiku. – „W badaniu ELIANA, które było jednym z podstawowych do rejestracji tej terapii w ostrej białaczce limfoblastycznej, chorzy byli średnio już po trzech liniach leczenia, a byli też pacjenci nawet po ośmiu liniach” – mówi prof. Krzysztof Kałwak z Kliniki Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dziecięcej we Wrocławiu i Ponadregionalnego Centrum Onkologii Dziecięcej – „Przylądek Nadziei”.

Szacuje, że co roku w Polsce byłoby 10-15 młodych pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną niepoddającą się leczeniu, dla których ta terapia mogłaby być nadzieją. – „Nie jest tak, że wszyscy wyzdrowieją, jednak wyniki są naprawdę spektakularne, biorąc pod uwagę, że były to osoby, dla których nie było już żadnych szans. Remisja (wyciszenie choroby) utrzymywała się u 82 proc. pacjentów po trzech miesiącach od zastosowania, a u 98 proc. z nich szpik kostny był wolny od choroby resztkowej, czyli w tym momencie nie było śladu białaczki!” – tłumaczy prof. Kałwak. U większości efekty leczenia utrzymują się: po roku od podania CAR-T 66 proc. chorych nie miało wznowy choroby, a po dwóch latach – 62 proc. – „Dzięki tej terapii pacjentom, którzy mieli umrzeć, daliśmy ponad 60 proc. szans na życie. A części tym, u których choroba jednak wróciła, możemy zaoferować np. kolejne przeszczepienie szpiku, a więc kolejną szansę” – dodaje prof. Kałwak. Na świecie pierwszy raz terapia CAR-T została zastosowana w 2012 r. u siedmioletniej wówczas dziewczynki z Filadelfii z ostrą białaczką limfoblastyczną. Żyje już siedem lat bez wznowy choroby i konieczności dodatkowego leczenia. Lekarze wcześniej nie dawali jej żadnych szans.

Komórki, które leczą

Terapia CAR-T to nie jest lek do kupienia w aptece. To zaawansowana technologia komórkowa i genetyczna. Od pacjenta trzeba pobrać z krwi limfocyty T (komórki układu odpornościowego). Następnie są one przesyłane do laboratorium (w przypadku ostrej białaczki limfoblastycznej jest to laboratorium w USA), gdzie poddaje się je modyfikacji genetycznej.

– „Za pomocą wektora wirusowego wprowadza się gen kodujący receptor anty CD 19, rozpoznający specyficzny antygen występujący na komórkach białaczkowych. Zmienione genetycznie limfocyty T są następnie namnażane, aktywowane i wysyłane do kliniki leczącej chorego” – wyjaśnia prof. Kałwak. Zanim poda się je pacjentowi, musi jeszcze otrzymać chemioterapię cytoredukcyjną: chodzi o to, żeby w momencie podania CAR-T we krwi nie dominowały komórki białaczkowe, żeby nie doszło do ciężkich objawów ubocznych. Objawy niepożądane są możliwe, dlatego całą procedurę przeprowadza się wyłącznie w wyspecjalizowanych ośrodkach, mających wcześniejsze doświadczenia z przeszczepianiem szpiku.

– „Ryzyko powikłań jest duże. Komórki CAR-T są tak mocne, że dochodzi do nagłego rozpadu komórek nowotworowych. Efektem jest uwalnianie cytokin zapalnych, które powodują poważne objawy uboczne. W wyniku tzw. zespołu uwalniania cytokin zdarzały się nawet wypadki śmiertelne” – tłumaczy prof. Wiesław Jędrzejczak. Zapewnia jednak, że są coraz lepsze metody łagodzenia tych objawów.

Kiedy w polsce?

Na razie w Polsce nie ma możliwości zastosowania terapii CAR-T, choć niektórzy pacjenci i ich rodziny próbują szukać możliwości leczenia za granicą. Są starania, by terapia mogła być dostępna też w Polsce, konieczne jest jednak powstanie wysoko specjalistycznych ośrodków prowadzących takie leczenie. – „Jako lekarzowi ciężko jest powiedzieć rodzicom, że terapia nadziei jeszcze nie jest dostępna w „Przylądku Nadziei”. Bo tu i teraz oni nie mogą czekać. W ostatnim czasie mieliśmy co najmniej dwoje dzieci, które miały wskazania do zastosowania CAR-T. Jesteśmy w trakcie procesu certyfikacji naszego ośrodka, która trwa około roku. Sądzę, że jesienią będziemy gotowi. Równolegle jest jednak potrzebne podjęcie przez Ministerstwo Zdrowia decyzji o finansowaniu, gdyż terapia jest bardzo droga” – mówi prof. Kałwak. Żadna z firm, które zarejestrowały CAR-T, nie wystąpiła jeszcze do ministerstwa o refundację. Problemem są przepisy administracyjne – w ustawie refundacyjnej nie przewidziano możliwości stosowania tak zaawansowanych technologii komórkowo-genetycznych. Jednym z kryteriów przy złożeniu samego wniosku o refundację jest potwierdzenie, że produkt jest dostępny na rynku, tymczasem CAR-T trzeba za każdym razem stworzyć dla każdego pacjenta. Potrzebne są pod tym względem zmiany w ustawie refundacyjnej. – „Mamy nadzieję, że będzie na to szansa, inaczej szanse na leczenie dostanie tylko dziecko, którego rodzicowi uda się na serwisach społecznościowych zebrać odpowiednią sumę pieniędzy. A przecież nie o to chodzi, żeby ratować tylko dzieci tych najbardziej „obrotnych” rodziców” – mówi prof. Kałwak.

Rewolucja w leczeniu raka

Oprócz ostrej białaczki limfoblastycznej terapia CAR-T jest już również zarejestrowana w leczeniu innego nowotworu krwi: opornego i nawrotowego chłoniaka rozlanego z komórek B. Jednak na całym świecie toczą się kolejne próby kliniczne dotyczące stosowania zmodyfikowanych komórek T również w innych nowotworach. – „Najbardziej zaawansowane są próby dotyczące szpiczaka, jednak prowadzi się też wiele prób w innych nowotworach krwi, a także guzach litych, jak glejak, rak piersi, rak jajnika. Jest ogromny wysiłek na całym świecie, zarówno firm farmaceutycznych, jak i ośrodków uniwersyteckich, które próbują we własnym zakresie tę technologię opracowywać i stosować” – dodaje prof. Jędrzejczak, który nie ma też wątpliwości, że terapia CAR-T jest największym przełomem ostatnich lat, choć ostrzega też, że komórki nowotworowe są sprytne i potrafią wytworzyć oporność wobec stosowanego leczenia. – „W leczeniu niektórych nowotworów widać ogromną skuteczność, w innych na razie jest testowana jako leczenie pomostowe do przeszczepienia komórek allogenicznych szpiku. Nie zawsze, jednak w wielu przypadkach ostrej białaczki limfoblastyczej remisja wynosi kilka lat i utrzymuje się, tak więc być może rzeczywiście doszło nawet do wyleczenia” – dodaje prof. Jędrzejczak. A byli to chorzy młodzi w stanie terminalnym.